01. Zamiana doustnych leków przeciwpsychotycznych: sześć strategii i wskazówek

Wersja tekstowa

W dzisiejszym Quick Take omówię temat zamiany leków przeciwpsychotycznych. Zamiana ta jest procedurą wykonywaną przez nas bardzo często. Kiedy więc zobaczyłem, że mój kolega, Christoph Correll, opublikował artykuł w czasopiśmie CNS Drugs zatytułowany „Strategies for Switching between Oral Postsynaptic Antipsychotics in Patients with Schizophrenia: A Systematic Review”, wzbudził on moje zainteresowanie. Co tak naprawdę wiemy na temat zamiany leków przeciwpsychotycznych?

Zamiana leku jako kluczowa umiejętność kliniczna

W praktyce klinicznej zagadnienie to jest zazwyczaj aktualne, ponieważ pacjenci często chcą wypróbować inny lek przeciwpsychotyczny – w mojej praktyce dzieje się to regularnie – czy to z powodu działań niepożądanych, czy niewystarczającej skuteczności. Zamiana leków przeciwpsychotycznych jest zatem kluczową umiejętnością kliniczną psychiatry. Artykuł zawiera wartościowe wprowadzenie dotyczące farmakokinetyki i farmakodynamiki leków przeciwpsychotycznych, a także omawia zjawiska z odbicia i odstawienia oraz różne rodzaje zmian leczenia uwarunkowane farmakokinetycznie i farmakodynamicznie.

Uważam, że podstawowa znajomość profilu receptorowego danego leku, stopnia blokady dopaminergicznej oraz okresu półtrwania jest istotna i pomocna, jednak celem omawianego przeglądu było zbadanie, co faktycznie wynika z badań klinicznych na temat różnych strategii zamiany. Przejdźmy zatem do tej części artykułu.

Zakres i ograniczenia przeglądu systematycznego

Nie będę omawiał szczegółów technicznych artykułu poza stwierdzeniem, że był to standardowy przegląd systematyczny obejmujący piśmiennictwo anglojęzyczne, w wyniku którego zidentyfikowano 80 istotnych publikacji. Spośród tych 80 prac – 58 stanowiły badania pierwotne, a 22 były przeglądami lub metaanalizami. Co istotne: dr Correll uwzględnił wyłącznie doustne leki przeciwpsychotyczne, a leki podawane w formie iniekcji o przedłużonym uwalnianiu zostały wyłączone z analizy. Największą luką tego przeglądu jest nieuwzględnienie najnowszego leku przeciwpsychotycznego zatwierdzonego w Stanach Zjednoczonych – KarXT (ksanomelina), który – jak wiadomo – działa poprzez mechanizmy inne niż pierwotna blokada dopaminergiczna.

Dane dotyczące zamiany dostępne tylko dla czterech leków

Główny wniosek jest taki, że jedynie cztery badania opisywały wyniki porównawcze różnych strategii zamiany. Badania te dotyczyły konkretnie: arypiprazolu, klozapiny, iloperydonu i ziprasidonu. Innymi słowy, dla zdecydowanej większości dostępnych leków piśmiennictwo z badań klinicznych dostarcza bardzo ograniczonych wskazówek.

Przytoczę jeszcze dwa główne wnioski sformułowane przez dr. Corrella:

• Konieczne są dalsze badania, w szczególności dotyczące zamiany między lekami przeciwpsychotycznymi o odmiennych właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych oraz takich zamian, które są potencjalnie obarczone ryzykiem objawów z odbicia lub odstawienia.
• Preferowane są metody stopniowej zamiany, ponieważ mogą poprawiać tolerancję leczenia i ograniczać zjawiska z odbicia u pacjentów ze stabilną schizofrenią.

Sześć klinicznych wskazówek dotyczących zamiany

Niestety uważam, że obszar zamiany leków przeciwpsychotycznych będzie zawsze pozostawał na marginesie badań klinicznych. Konieczne jest zatem wypracowanie własnej klinicznej ekspertyzy w tym zakresie.

Nie chcę jednak zostawić Państwa bez konkretnych wskazówek i dlatego pragnę zaproponować sześć własnych uwag dotyczących zamiany w warunkach ambulatoryjnych. Zamiana w trybie ambulatoryjnym różni się od tej przeprowadzanej w warunkach szpitalnych – w praktyce ambulatoryjnej zazwyczaj nie ma charakteru nagłego, lecz jest decyzją planową, którą można starannie przygotować.

1. Zmieniaj stopniowo, ale zmieniaj

Chociaż zgadzam się z zaleceniem stopniowej zamiany leków przeciwpsychotycznych, chciałbym przestrzec przed zbyt powolnym jej prowadzeniem – jest to bowiem prosta droga do tzw. „utknięcia w odstawianiu”, które zamiast do zmiany leku prowadzi do politerapii.

Celem zamiany jest faktyczna zmiana leku – nie zakończenie na dwóch lekach przeciwpsychotycznych jednocześnie. Należy jasno przedstawić ten cel pacjentowi. Choć pewna elastyczność jest dopuszczalna, cel musi być zawsze obecny w naszym planie.

U większości pacjentów zamiana może zostać przeprowadzona w ciągu jednego do dwóch miesięcy – maksymalnie trzech. Przekroczenie tego czasu wiąże się, moim zdaniem, z realnym ryzykiem utrwalenia schematu odstawiania lub jego nieskończonego przeciągania.

2. Rozważ krzyżowe miareczkowanie z plateau

Wiele leków można zamienić z zastosowaniem krzyżowego miareczkowania – w szczególności miareczkowania z plateau, polegającego na stopniowym wprowadzaniu nowego leku przeciwpsychotycznego i dopiero po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy dawce terapeutycznej nowego leku rozpoczęciu redukcji dawki starego.

Takie podejście chroni pacjenta przed niepokrytym działaniem terapeutycznym wynikającym z subterapeutycznych stężeń leku we krwi i jednocześnie minimalizuje zjawiska z odbicia.

3. Zarządzaj nakładającymi się działaniami niepożądanymi

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków o nakładających się profilach działań niepożądanych, w tym leków wydłużających odstęp QTc, leków o działaniu sedatywnym, leków silnie wiążących się z receptorem dopaminowym i powodujących EPS, a także leków wywołujących hipotonię ortostatyczną.

W takich przypadkach, podczas krzyżowego miareczkowania, warto rozważyć wcześniejsze zmniejszanie dawki starego leku przeciwpsychotycznego – jeszcze przed osiągnięciem docelowej dawki nowego – w celu ograniczenia addytywnych działań niepożądanych.

4. Zachowaj prostotę

Pacjenci znajdą sposób, by zakłócić zaplanowany schemat krzyżowego miareczkowania, jeśli jest on zbyt skomplikowany.

Wniosek praktyczny: monitoruj pacjentów regularnie w trakcie zamiany – przykładowo co tydzień – oraz angażuj rodzinę lub innych tzw. interesariuszy, jeśli jest to możliwe i wskazane.

5. Przygotuj pacjenta przed rozpoczęciem zamiany

Należy przygotować pacjenta przed rozpoczęciem zamiany, w tym – jeszcze przed formalnym jej początkiem – zredukować politerapię i wysokie dawki leków przeciwpsychotycznych. Uważam, że czas poświęcony na to przygotowanie jest dobrze zainwestowany i przekłada się na powodzenie zmiany leczenia.

6. Odstawienie klozapiny wymaga szczególnej ostrożności

Należy zachować ostrożność przy nagłym odstawieniu klozapiny (co może być konieczne w przypadku poważnych działań niepożądanych, takich jak agranulocytoza), ponieważ może to wywołać złożony obraz kliniczny obejmujący cholinergiczne zjawisko z odbicia oraz delirium odstawienne z psychozą. W tym okresie może być konieczne dołączenie leku antycholinergicznego.

Mam nadzieję, że przedstawione wskazówki pozwolą Państwu z większą pewnością podejść do następnej zamiany leku przeciwpsychotycznego – nawet jeśli, jak widzieliśmy, piśmiennictwo w tym zakresie jest stosunkowo ograniczone.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Strategies for Switching between Oral Postsynaptic Antidopaminergic Antipsychotics in Patients with Schizophrenia: A Systematic Review

Christoph U. Correll

Background

Antipsychotic switching is common in the treatment of schizophrenia. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of antipsychotics can inform switch strategies, as switching from shorter to longer half-life antipsychotics and switching from more antagonistic to less antagonistic or partial agonist agents at dopaminergic, histaminergic, and cholinergic receptors can lead to withdrawal or rebound symptoms, potentially complicating switch results. This systematic literature review of studies investigated switching strategies between oral antipsychotics. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of antipsychotics that can influence switch outcomes were also extracted from publications and prescribing information.

Methods

MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and PubMed databases were queried (last search 13 May 2024) for articles published from 1 June 2010 to 1 April 2024, with keywords (schizophr* OR schizoaff*) AND (antipsychotic*) AND (switch*). Randomized controlled trials, open-label studies, meta-analyses, and reviews of oral antipsychotic switching were included. Records were excluded if they investigated a disease other than schizophrenia or schizoaffective disorder or focused on long-acting injectable or non-approved antipsychotics. Data on switch strategies investigated and study outcomes were manually extracted from randomized controlled trials and open-label switch studies of oral antipsychotics in schizophrenia or schizoaffective disorder. Meta-analyses and review articles were summarized. There was no assessment for risk of bias or specific method to synthesize results.

Results

Of the 579 records identified during the systematic review, 80 articles investigated switching of oral antipsychotics in adult patients with schizophrenia, including 58 randomized and non-randomized studies (9 of which investigated ≥ 1 antipsychotic) and 22 review articles or meta-analyses. The antipsychotics investigated during this period were: aripiprazole (studies = 18); paliperidone, ziprasidone, olanzapine, and risperidone (studies = 7 each); brexpiprazole, clozapine and lurasidone (studies = 4 each); amisulpride, (studies = 3); quetiapine and iloperidone (studies = 2 each); and asenapine and lumateperone (1 study each). Most studies that reported a switch method employed cross-titration switching (studies = 39; 69.6%), while abrupt switching (studies = 10; 17.9%) and switching at investigator’s discretion (studies = 7; 12.5%) were rare. A total of 24 studies (N = 3440 patients) had statistical comparisons between treatment groups, but few studies specifically statistically compared outcomes between different switch strategies (1 trial each for aripiprazole, clozapine, iloperidone, and ziprasidone; N = 666 patients), with mixed outcomes. Frequencies of sedative rescue treatments, which could have attenuated potential withdrawal symptoms, were rarely disclosed.

Conclusions

Despite the importance and frequency of antipsychotic switching, few studies have specifically investigated outcomes of different switch strategies. General clinical preference appears to utilize gradual switching approaches to avoid potential rebound symptoms. Future research with current and emerging antipsychotics is needed, especially for switching between antipsychotics with different receptor profiles and for switches that are potentially vulnerable to rebound and withdrawal symptoms.

Piśmiennictwo

Correll, C. (2025). Strategies for Switching between Oral Postsynaptic Antidopaminergic Antipsychotics in Patients with Schizophrenia: A Systematic Review. CNS Drugs; 39(10):913-935.