01. Ketamina i esketamina: podstawy, dobór pacjentów i miejsce w algorytmie leczenia

Wersja tekstowa

Różnice regulacyjne między ketaminą a esketaminą

Flavio Guzmán, M.D.: Zacznijmy od podstaw. Z punktu widzenia regulacyjnego, czym różnią się ketamina i esketamina?

Samuel Wilkinson, M.D.: W Stanach Zjednoczonych esketamina posiada zatwierdzenie FDA w leczeniu depresji opornej na leczenie oraz depresji z myślami samobójczymi. Ketamina natomiast nie jest zatwierdzona do stosowania w żadnym zaburzeniu psychiatrycznym.

Ma to istotne konsekwencje dla praktyki klinicznej i rzeczywistego zastosowania. Esketamina podlega rygorystycznemu programowi bezpieczeństwa leków, tzw. REMS, nałożonemu przez FDA.

Program ten obejmuje szereg mechanizmów bezpieczeństwa. Przykładowo, klinikom zabrania się wydawania esketaminy do użytku domowego i są one zobowiązane do dopilnowania, aby pacjenci nie prowadzili pojazdów w dniach leczenia.

Ketamina racemiczna nie podlega natomiast żadnemu programowi bezpieczeństwa leków. To trochę jak Dziki Zachód — bez silnej kontroli regulacyjnej nad tym, w jaki sposób ketamina jest przepisywana poza zarejestrowanymi wskazaniami w psychiatrii.

Względna skuteczność: co mówią — i czego nie mówią — dane obserwacyjne

Flavio Guzmán, M.D.: Jeśli chodzi o skuteczność, jak obie substancje wypadają w porównaniu?

Samuel Wilkinson, M.D.: Moim zdaniem, kwestia względnej skuteczności ketaminy versus esketaminy pozostaje otwarta. Przeanalizowano kilka badań obserwacyjnych, w tym jedno prowadzone w mojej klinice, a część z nich sugerowała, że ketamina może być nieco skuteczniejsza.

Problem z tymi badaniami, a szerzej — z porównaniami między ketaminą a esketaminą — polega na tym, że w rzeczywistości, przy wszystkich innych czynnikach niezmienionych, pacjenci otrzymujący ketaminę mają zazwyczaj wyższy status materialny niż pacjenci otrzymujący esketaminę.

Ponieważ zamożność jest niezależnym predyktorem lepszych wyników zdrowotnych, nie jest jasne, czy nieco lepsze wyniki obserwowane w kilku z tych badań w grupie stosującej ketaminę wynikają z samego leczenia, czy z różnic w charakterystyce populacji pacjentów.

Trwałość odpowiedzi i problem wygasania efektu

Flavio Guzmán, M.D.: Jedną z często poruszanych przeze mnie wątpliwości dotyczących esketaminy jest to, że jej krótkotrwałe efekty mają tendencję do słabnięcia w ciągu kilku tygodni. Czy Pana zdaniem ten wzorzec podważa jej użyteczność jako leku przeciwdepresyjnego w praktyce?

Samuel Wilkinson, M.D.: Jednym z ograniczeń esketaminy — i prawdopodobnie ketaminy również — jest to, że efekty leczenia przeciętnie słabną z czasem bez powtarzanego podawania. To bardzo intensywna forma terapii.

Najnowsze dane, opublikowane jesienią 2025 roku, sugerują, że dla większości pacjentów otrzymujących esketaminę najczęstszą częstością po pierwszych dwóch miesiącach leczenia jest podawanie raz w tygodniu. Było to dla mnie pewnym zaskoczeniem.

W naszej klinice staramy się wydłużać odstępy między podaniami, dążąc do częstości raz na trzy lub cztery tygodnie po pierwszym miesiącu lub dwóch. To problem, ponieważ tak częste wizyty są bardzo uciążliwe dla pacjentów.

Otwarte pytanie brzmi zatem: jak można wydłużyć czas trwania efektu?

Jeśli chodzi o szybki początek działania, myślę, że w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi esketamina nadal ma wiele do zaoferowania. Nie każdy pacjent uzyskuje istotną korzyść już po jednej lub dwóch dawkach — większość z tych, którzy odpowiadają na leczenie, potrzebuje trzech, czterech, pięciu lub sześciu dawek — jednak lek ten oferuje znaczącą przewagę nad dotychczas dostępnymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Bezpieczeństwo: ramy regulacyjne a ryzyko biochemiczne

Flavio Guzmán, M.D.: Przechodząc do bezpieczeństwa — czy mógłby je Pan porównać?

Samuel Wilkinson, M.D.: W praktyce esketamina jest bezpieczniejsza niż ketamina, ale wyłącznie ze względu na ramy regulacyjne. Z biochemicznego punktu widzenia różnice w profilu bezpieczeństwa są niewielkie. To ścisła kontrola stosowania esketaminy sprawia, że jest ona ogólnie bezpieczniejsza.

Coraz częściej pojawiają się poważne incydenty. Najbardziej głośnym był przypadek śmierci Matthew Perry’ego. W chwili nagrywania tego wywiadu, dosłownie poprzedniego dnia, tzw. „ketaminowa królowa”, będąca źródłem ketaminy w sprawie śmierci Matthew Perry’ego, została skazana na 15 lat pozbawienia wolności.

Stosowanie ketaminy w zaburzeniach psychiatrycznych, zwłaszcza w formie podawanej w domu, w dużej mierze pozostaje poza kontrolą regulacyjną. To nie jest kierunek, w którym jako dziedzina powinniśmy podążać.

Z praktycznego punktu widzenia, esketamina jest stosowana w dość ograniczonym zakresie dawek. Ketamina jako substancja chemiczna jest neurotoksyczna w wysokich dawkach. Nie wiemy dokładnie, gdzie leży ten próg — wydaje się, że jest to wypadkowa dawki, częstości podawania i łącznej ekspozycji.

Dawki i częstości stosowane w ramach programu REMS dla esketaminy są, moim zdaniem, w pełni bezpieczne. Natomiast w przypadku osób otrzymujących bardzo wysokie dawki ketaminy codziennie przez zaledwie kilka miesięcy, dane z badań na zwierzętach sugerują, że może to prowadzić do efektów neurotoksycznych.

Potencjał nadużywania i jego konsekwencje w praktyce klinicznej

Flavio Guzmán, M.D.: Co z potencjałem nadużywania?

Samuel Wilkinson, M.D.: Dysponujemy w tej kwestii dobrymi danymi od Richarda Darta, który kieruje Rocky Mountain Poison Data Center w Kolorado. Opublikował on dane dotyczące częstości nadużywania zarówno ketaminy, jak i esketaminy w Stanach Zjednoczonych.

Odnotowano praktycznie zerową częstość nadużywania esketaminy. Natomiast częstość nadużywania ketaminy stale rośnie.

Wszystko to wiąże się z ramami regulacyjnymi. Na mocy obowiązujących przepisów nie wolno przepisywać esketaminy do stosowania w domu, co drastycznie zmniejsza ryzyko nadużywania. Poza tym, forma, w jakiej dostępna jest esketamina, praktycznie uniemożliwia jej nadużywanie.

Producent zaprojektował ją w dość nieporęcznych pojemnikach — aby zgromadzić możliwą do nadużycia ilość esketaminy, potrzebny byłby cały plecak wypełniony wkładami do dozowania.

Dzięki ramom regulacyjnym nie ulega wątpliwości, że esketamina charakteryzuje się bezpieczniejszym profilem ryzyka nadużywania.

Interpretacja danych dotyczących esketaminy w kontekście tendencji samobójczych

Flavio Guzmán, M.D.: Oto pytanie, które budzi pewne kontrowersje. Esketamina posiada zatwierdzenie FDA w depresji z ostrymi myślami samobójczymi, a mimo to niedawna metaanaliza Fountoulakisa — przepraszam za ewentualne błędne wymówienie — wykazała minimalne efekty w zakresie tendencji samobójczych. Jak klinicysta powinien pogodzić te sprzeczne przekazy?

Samuel Wilkinson, M.D.: Istotne jest zrozumienie sposobu prowadzenia tych badań oraz naturalnego przebiegu ostrych myśli samobójczych. Gdy pacjenci trafiają do szpitala z ostrymi myślami samobójczymi — i tak właśnie były zaprojektowane te badania — zdecydowana większość z nich ulega poprawie.

Wszyscy pacjenci w tych badaniach, lub niemal wszyscy, szybko się poprawili, w tym pacjenci z grupy „placebo”. Ci pacjenci otrzymywali naprawdę dobrą opiekę i ich ostro nasilone myśli samobójcze ustępowały.

Nie chodzi więc o to, że esketamina nie działała. Chodzi o to, że trudno było wykazać poprawę wykraczającą poza naprawdę dobry standard opieki.

Faktem jest, że nie stwierdzono istotnych różnic między grupą esketaminy a grupą placebo. Jednak wielu ludzi nie zdaje sobie sprawy, że „grupa placebo” otrzymywała naprawdę bardzo dobrą opiekę i ulegała poprawie, jak większość pacjentów w takich warunkach.

Definiowanie depresji opornej na leczenie w praktyce klinicznej

Flavio Guzmán, M.D.: Przejdźmy do doboru pacjentów. Kiedy decyduje Pan, czy pacjent jest kandydatem do leczenia ketaminą lub esketaminą, jak definiuje Pan depresję oporną na leczenie?

Samuel Wilkinson, M.D.: Depresja oporna na leczenie jest najczęściej definiowana jako istotna klinicznie depresja u pacjenta, który nie uzyskał zadowalającej odpowiedzi na dwie lub więcej prób leczenia przeciwdepresyjnego w odpowiedniej dawce i przez odpowiedni czas. Kryterium to jest najczęściej egzekwowane przez towarzystwa ubezpieczeniowe przy podejmowaniu decyzji o refundacji leczenia esketaminą.

Inne czynniki dotyczące pacjenta, które biorę pod uwagę rozważając zaproponowanie ketaminy lub esketaminy, to:

• Nasilenie objawów. Jeśli objawy u pacjenta nie są nasilone, ketamina ani esketamina prawdopodobnie nie są wskazane.
• Potencjał nadużywania. Nawet gdy leczenie jest prowadzone w klinice, a nie w formie dawek podawanych w domu — a właśnie tak uważam, że powinno być — pacjenci z czynnym zaburzeniem używania substancji stanowią wyzwanie. Nie chce się u nich wyzwalać apetytu, że tak powiem, na ketaminę, który skłoniłby ich do poszukiwania jej na ulicy, tworząc kolejny problem.

Jestem bardzo ostrożny w proponowaniu tych terapii pacjentom z udokumentowaną historią nadużywania substancji lub zaburzenia używania substancji. To trudna decyzja, ponieważ wielu z tych pacjentów wymaga pomocy, jednak pierwsza zasada medycyny nakazuje nie szkodzić.

Nasza klinika miała szczęście uczestniczyć w dużym badaniu porównawczym zestawiającym ketaminę z elektrowstrząsami (ECT), które od dawna uważane są za złoty standard w leczeniu ciężkiej i opornej depresji.

Badanie to wykazało — przynajmniej w próbie złożonej głównie z ambulatoryjnych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką depresją — że ketamina była tak samo skuteczna jak ECT. Inne badanie przeprowadzone mniej więcej w tym samym czasie w Europie wykazało nieco odmienne wyniki — różnica polegała na tym, że było to badanie prowadzone wyłącznie wśród pacjentów hospitalizowanych.

Podejmując decyzję między ketaminą a ECT, biorę pod uwagę:

• Nasilenie objawów i warunki leczenia. U pacjentów hospitalizowanych skłaniam się ku ECT. U pacjentów ambulatoryjnych — ku ketaminie.
• Wiek. U pacjentów w wieku 65 lub 70 lat i starszych nadal istnieją dość dobre dane przemawiające za ECT. U młodszych pacjentów, zwłaszcza poniżej 50. roku życia, ketamina może być preferowaną opcją.
• Historia używania substancji. Przy znaczącej osobistej historii zaburzenia używania substancji czuję się bardziej komfortowo z ECT.
• Depresja psychotyczna. Choć nie jest częsta, ECT pozostaje złotym standardem u pacjentów z psychotyczną postacią depresji.

Predyktory odpowiedzi na ketaminę i esketaminę

Flavio Guzmán, M.D.: Czy istnieją cechy pacjenta, które pozwalają przewidywać lepszą odpowiedź na te terapie?

Samuel Wilkinson, M.D.: W zasadzie nie ma czynników predykcyjnych odpowiedzi na ketaminę, które nie byłyby jednocześnie predyktorami odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne w ogólności.

Pacjenci, u których depresja wystąpiła we wczesnym wieku, mają gorsze rokowanie. Jeśli ktoś zachoruje na depresję w wieku 17 lub 18 lat, a choroba ta zaburza jego zdolność do podjęcia studiów lub znalezienia pracy po szkole średniej, wpływa to na krytyczny okres kształtowania umiejętności i zdolności, co może mieć konsekwencje na całe życie.

Zatem wcześniejszy wiek zachorowania na ogół niekorzystnie wpływa na szanse wyzdrowienia, niezależnie od tego, czy leczenie obejmuje fluoksetynę, ketaminę czy cokolwiek innego.

Wcześniejsze doniesienia sugerowały, że ketamina jest równie skuteczna w depresji z towarzyszącym lękiem, jak w depresji bez lęku. Najnowsze znane mi doniesienia sugerują, że może tak nie być.

Obecność lęku w depresji od dawna jest zwiastunem choroby trudniejszej do leczenia. Niektóre wcześniejsze doniesienia dotyczące ketaminy sugerowały, że w jej przypadku może być inaczej, jednak niestety wyniki nie potwierdziły tych nadziei.

Inne czynniki predykcyjne odpowiedzi, ogólnie rzecz biorąc:

• Dobre funkcjonowanie w okresach między epizodami
• Silne wsparcie społeczne
• Bycie w związku małżeńskim lub posiadanie rodziny

Są to czynniki dobrego rokowania zarówno dla ketaminy, jak i dla leczenia depresji w ogólności.

Przeciwwskazania i środki ostrożności (tętniak, malformacja tętniczo-żylna, używanie substancji)

Flavio Guzmán, M.D.: A z drugiej strony — czy istnieją pacjenci, którzy wyraźnie nie powinni otrzymywać ketaminy ani esketaminy? Jakich przeciwwskazań Pan poszukuje?

Samuel Wilkinson, M.D.: Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego esketaminy zatwierdzoną przez FDA, tętniak i malformacja tętniczo-żylna (AVM) są przeciwwskazaniami. Nie uważam ich jednak za bezwzględne — w tych stanach należy po prostu zachować szczególną ostrożność.

Mówię to w kontekście moich doświadczeń z ECT. Zarówno ketamina, jak i ECT mogą powodować krótkotrwałe wzrosty ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca, jednak wzrost ten jest na ogół znacznie bardziej nasilony w przypadku ECT.

Opublikowano kilka doniesień dotyczących ryzyka stosowania ECT u pacjentów z tętniakami lub malformacjami tętniczo-żylnymi. Według mojej wiedzy, nie ma ani jednego opisu przypadku, w którym ECT spowodowałoby pęknięcie tętniaka lub AVM, mimo że ciśnienie tętnicze może niekiedy znacznie wzrastać — ciśnienie skurczowe powyżej 200, a nawet 250 mmHg, choćby przez kilka minut.

ECT powoduje znacznie bardziej nasilony wzrost ciśnienia tętniczego niż ketamina. Zatem przeciwwskazania nałożone przez FDA na esketaminę mają charakter czysto teoretyczny. Nie odnotowano dotychczas udokumentowanego przypadku pęknięcia tętniaka lub AVM wywołanego przez ketaminę.

Do innych przeciwwskazań należy zaburzenie używania substancji. Choć nie jest ono wpisane w charakterystykę produktu leczniczego esketaminy, zachowuję dużą ostrożność w odniesieniu do stosowania esketaminy lub ketaminy u osób z czynnym zaburzeniem używania substancji.

Jestem również ostrożny w przypadku pacjentów, którzy niedawno weszli w remisję. Jeśli trwała remisja z zaburzenia używania substancji utrzymuje się od kilku lat, jestem znacznie bardziej otwarty na rozważenie leczenia, jednak nadal podchodzę do tego z rezerwą.

Miejsce ketaminy i esketaminy w algorytmie leczenia

Flavio Guzmán, M.D.: Przechodząc do tego, jak leczenie to wpisuje się w szerszą strategię terapeutyczną — gdzie umieściłby Pan esketaminę w algorytmie? Czy jest to opcja pierwszego wyboru, czy pojawia się później jako leczenie wspomagające w przypadkach opornych?

Samuel Wilkinson, M.D.: Zdecydowanie nie uważam, aby ketamina ani esketamina miały być leczeniem pierwszego rzutu w ogólnie rozumianej depresji. Po niepowodzeniu dwóch, trzech lub czterech odpowiednich prób leczenia przeciwdepresyjnego uważam, że sięgnięcie po ketaminę lub esketaminę jest w pełni uzasadnione.