01. Poziomy leków przeciwpsychotycznych we krwi, część 1: podstawowe pojęcia, pobieranie próbek i algorytm klozapiny

Wersja tekstowa

Dawkowanie w schizofrenii

Flavio Guzman, M.D.: Panie Doktorze Kane, jak zmieniło się Pańskie podejście do kwestii właściwego dawkowania w schizofrenii na przestrzeni kariery zawodowej? Czy istnieje jakieś odkrycie, które skłoniło Pana do jego weryfikacji?

John Kane, M.D.: Wielu pacjentów ze schizofrenią w pierwszym epizodzie choroby dobrze odpowiada na leczenie przeciwpsychotyczne. Terapeutyczne monitorowanie stężeń leków (TDM) może odgrywać pewną rolę w doborze optymalnej dawki dla każdego pacjenta, jednak nie jest szeroko stosowane — z wyjątkiem klozapiny.

Na przestrzeni lat przekonaliśmy się również, że część pacjentów odpowiada na dawki niższe niż pierwotnie zakładano — zarówno w leczeniu ostrego epizodu, jak i w terapii podtrzymującej. Miareczkowanie dawki pozostaje wyzwaniem indywidualnym dla każdego przypadku.

Wprowadzenie leków o lepszym profilu tolerancji w zakresie neurologicznych działań niepożądanych stworzyło dodatkowe możliwości modyfikacji dawkowania, które były w większym stopniu ograniczone przy stosowaniu niektórych leków pierwszej generacji.

Jednym z największych wyzwań jest ustalenie, co należy zrobić, gdy pacjent nie odpowiada na pozornie odpowiednią dawkę. Kluczowe pytania w tej sytuacji brzmią:

• Czy pacjent rzeczywiście przyjmuje lek?
• Czy u pacjenta występuje wchłanianie lub metabolizm leku odbiegający od normy?

Właśnie tu terapeutyczne monitorowanie stężeń leków odgrywa ważną rolę. Brak jest mocnych dowodów na to, że zwiększanie dawek powyżej zakresu terapeutycznego poprawia skuteczność, ani że zmiana jednego leku na inny — z wyjątkiem klozapiny — przyniesie dodatkową korzyść.

Klozapina odgrywa istotną rolę w leczeniu pacjentów z opornością na terapię. Moim zdaniem powinniśmy lepiej wykorzystywać TDM do oceny, czy pacjent osiąga terapeutyczne stężenie w osoczu, co dostarcza bardzo ważnych informacji klinicznych.

TDM: największa przeszkoda na drodze do rutynowego stosowania

Flavio Guzman, M.D.: Jakie są największe przeszkody w upowszechnieniu TDM jako rutynowej praktyki psychiatrycznej? I co naprawdę mogłoby to zmienić?

John Kane, M.D.: To swoisty błędny krąg. Dla niektórych leków dysponujemy zbyt małą ilością danych dotyczących zakresów terapeutycznych, co może zniechęcać klinicystów — jednak jeśli klinicyści nie generują zapotrzebowania na te dane, jest mało prawdopodobne, że powstaną.

Dostępność metody stanowi kolejną istotną barierę. Narzędzia dostępne w miejscu opieki byłyby niezwykle cenne. Klinicystów zniechęca obecnie fakt, że wyniki mogą być dostępne dopiero po wielu dniach, a nawet tygodniach, w zależności od placówki i możliwości laboratorium.

Istniejeje wiele czynników składowych, lecz jeśli należy wskazać jeden nadrzędny, jest nim następujący: terapeutyczne monitorowanie stężeń leków nie jest postrzegane jako element rutynowej praktyki klinicznej.

Pobieranie próbek do TDM: czas pobrania i najczęstsze błędy

Flavio Guzman, M.D.: Porozmawiajmy o pobieraniu próbek. Kiedy można zaufać uzyskanemu wynikowi, a kiedy czas pobrania utrudnia jego interpretację? Jakie błędy obserwuje Pan najczęściej?

John Kane, M.D.: Próbki należy zasadniczo pobierać 12 godzin po ostatniej dawce. Istotne odstępstwo od tego okna czasowego sprawia, że wynik jest trudny do interpretacji.2

Kolejnym częstym błędem jest przywiązywanie zbyt dużej wagi do pojedynczego oznaczenia. Gdy wynik budzi niepokój kliniczny, należy go powtórzyć — zwłaszcza wówczas, gdy od niego zależy istotna decyzja kliniczna.

Stężenia w osoczu mogą wahać się nawet w normalnych warunkach. W przypadku klozapiny zmienność wynosząca od 20 do 30 % między kolejnymi oznaczeniami nie jest niczym niezwykłym.1

Ważne jest, aby korzystać konsekwentnie z tego samego laboratorium, dysponującego rygorystycznym systemem oceny jakości. Kluczowe zasady wiarygodnego pobierania próbek obejmują:

• Pobranie próbki 12 godzin po ostatniej dawce (względne minimum stężenia dla leków podawanych doustnie)
• Oczekiwanie do osiągnięcia stanu stacjonarnego — zazwyczaj po upływie pięciu okresów półtrwania leku
• W przypadku leków o przedłużonym uwalnianiu podawanych we wstrzyknięciach: pobranie próbki tuż przed kolejną iniekcją lub do 48 do 72 godzin wcześniej, w celu oceny stężenia w najniższym punkcie

Najczęstsze błędy to niewłaściwy czas pobrania, nadmierne poleganie na pojedynczym niepowtórzonym oznaczeniu oraz pobranie próbki przed osiągnięciem stanu stacjonarnego.

Schizofrenia oporna na leczenie

Flavio Guzman, M.D.: Po dziesięcioleciach pracy z pacjentami opornymi na leczenie — jaka jest najczęstsza przyczyna błędnego rozpoznania oporności, czyli tak zwanej pseudooporności? I jak ją rozpoznać?

John Kane, M.D.: Najczęstszą przyczyną błędnego rozpoznania oporności na leczenie jest subterapeutyczne lub niewykrywalne stężenie leku w osoczu. Przed uznaniem pacjenta za opornego na leczenie konieczne jest potwierdzenie, że rzeczywiście przyjmował lek zgodnie z zaleceniami.

Wymaga to albo terapeutycznego monitorowania stężeń leków, albo próby leczenia za pomocą leku przeciwpsychotycznego o przedłużonym uwalnianiu podawanego we wstrzyknięciach. Taka próba wymaga zazwyczaj około czterech miesięcy, aby osiągnąć stan stacjonarny i ocenić, czy pacjent odpowie na leczenie.

TDM jest szczególnie cennym narzędziem do ustalenia, czy pacjent otrzymywał dawkę terapeutyczną każdego z leków, po których zgłoszono brak skuteczności.1 Nie możemy błędnie uznawać pacjenta za opornego na leczenie, gdy rzeczywistym problemem jest brak adherencji — to kluczowe rozróżnienie kliniczne.

Algorytm TDM dla klozapiny

Flavio Guzman, M.D.: Klozapina jest jedynym lekiem przeciwpsychotycznym z własnym algorytmem TDM. Dla kogoś, kto nie stosuje go zbyt często — czy mógłby Pan omówić kolejne etapy: od stężeń subterapeutycznych, przez zakres terapeutyczny, stężenia nadterapeutyczne, aż po próg alarmowy?

John Kane, M.D.: Klozapina to lek wymagający szczególnego podejścia — jest jedynym środkiem zarejestrowanym w leczeniu schizofrenii opornej na terapię i jako jedyny posiada wskazanie FDA obejmujące zachowania suicydalne. Wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, a na szczęście dysponujemy wartościowym zasobem danych pomagających określić progi terapeutyczne.

Klozapinę należy miareczkować powoli. Tempo może być nieco szybsze u pacjentów hospitalizowanych niż ambulatoryjnych:

• Pacjenci hospitalizowani: mogą osiągnąć dawkę 200 mg w ciągu około 16 dni
• Pacjenci ambulatoryjni: podejście bardziej stopniowe, osiąganie dawki 200 mg po około 24 dniach

Gdy pacjent osiągnie dawkę 100 mg lub 200 mg, wielu ekspertów zaleca odczekanie od pięciu do siedmiu dni, a następnie oznaczenie stężenia klozapiny w osoczu — najlepiej 12 godzin po ostatniej dawce. Ponieważ klozapinę podaje się zazwyczaj raz na dobę przed snem, pobranie próbki 12 godzin po dawce jest właściwe.

Wytyczne przyjmują ogólnie wartość 350 ng/mL jako próg terapeutyczny, choć część pacjentów odpowiada przy niższych stężeniach.

Interpretację wyników powinna zawsze kierować ocena kliniczna:

• Obserwacja odpowiedzi klinicznej pacjenta
• Ocena, czy oczekiwany efekt terapeutyczny jest osiągany
• Monitorowanie działań niepożądanych

To właśnie obserwacje kliniczne ostatecznie determinują przepisywaną dawkę; terapeutyczne monitorowanie stężeń leków dostarcza ważnych informacji pomocniczych.

Kluczowa jest znajomość statusu nikotynowego pacjenta. Już 7 do 12 papierosów dziennie może w pełni indukować enzymy CYP1A, znacząco obniżając stężenie klozapiny. Jeśli pacjent zaprzestaje palenia, stężenie w osoczu może wzrosnąć nawet o 50 %, zazwyczaj w ciągu siedmiu do ośmiu dni od zaprzestania.4

Zakażenie lub stan zapalny mogą również wpływać na stężenie klozapiny w osoczu.5 Jeśli chodzi o górny próg alarmowy, niektórzy autorzy proponują wartość 1 000 ng/mL jako potencjalnie toksyczną, choć istnieją pacjenci, którzy tolerują takie stężenie bez wyraźnych objawów klinicznych.

Przy wyższych stężeniach w osoczu bardziej prawdopodobne jest wystąpienie poniższych działań niepożądanych i należy je monitorować:

• Sedacja
• Hipotoniaortortatyczna
• Tachykardia
• Nadmierne ślinienie (sialorrhea)

Jeśli chodzi o norklozapinę, aktywny metabolit: aktualne dane nie uzasadniają opierania decyzji klinicznych wyłącznie na stężeniu norklozapiny ani na samym stosunku klozapiny do norklozapiny. Stosunek ten może odzwierciedlać aktywność CYP1A — znacząca jego zmiana może wskazywać na wprowadzenie nowego inhibitora lub induktora CYP1A — lecz poza tym sygnałem rola oznaczania norklozapiny pozostaje ograniczona.

Klozapina a zaprzestanie palenia tytoniu

Flavio Guzman, M.D.: Pacjent przyjmujący klozapinę przestaje palić. Co dzieje się ze stężeniem leku, jak szybko i jaka jest właściwa odpowiedź kliniczna?

John Kane, M.D.: Palenie tytoniu wywiera istotny i klinicznie znaczący wpływ na stężenie klozapiny. Już od 7 do 12 papierosów dziennie może w pełni indukować enzym CYP1A, znacząco obniżając stężenie klozapiny w osoczu.

Gdy pacjent zaprzestaje palenia, stężenie w osoczu może wzrosnąć nawet o 50 %. Wzrost ten następuje zazwyczaj w ciągu siedmiu do ośmiu dni, w miarę jak aktywność enzymu powraca do wartości wyjściowej.

Należy uprzedzić pacjentów i ich rodziny o wpływie, jaki palenie tytoniu lub jego zaprzestanie może wywierać na stężenie klozapiny w osoczu. Równie ważne jest, aby rozumieli, że zakażenie może również wpływać na stężenie leku — jeżeli pacjent zostaje przyjęty do szpitala z powodu stanu zapalnego lub choroby infekcyjnej, należy oznaczyć stężenie klozapiny w osoczu.5

Stosunek klozapiny do norklozapiny

Flavio Guzman, M.D.: Z Pańskiego doświadczenia wynika — co najbardziej użytecznego mówi nam stosunek klozapiny do norklozapiny? I jak najczęściej jest on błędnie interpretowany?

John Kane, M.D.: Wokół tego wskaźnika narosło wiele nieporozumień. Jego najbardziej użytecznym zastosowaniem jest pełnienie roli markera aktywności CYP1A — istotna zmiana stosunku może wskazywać, że dodano lub odstawiono lek towarzyszący hamujący lub indukujący CYP1A. Poza tym sygnałem stosunek ten nie ma ugruntowanej roli w rutynowym postępowaniu klinicznym.

Piśmiennictwo

1. Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al. Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19cs13169.
2. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-2):9-62.
3. Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245.
4. Wagner E, McMahon L, Falkai P, et al. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels – a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(6):456-466.
5. Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: A systematic review. Schizophr Res. 2018;192:50-56.