Praktyczny przewodnik po fluoksetynie: farmakologia, wskazania, zasady dawkowania i działania niepożądane

W skrócie

• Farmakodynamika:
  • Fluoksetyna silnie hamuje transporter serotoniny (SERT).
  • W wyższych dawkach działa również jako antagonista receptorów 5HT2C, co może przyczyniać się do jej właściwości aktywizujących.
• Zastosowania kliniczne:
  • Fluoksetyna posiada rejestrację FDA do leczenia dużej depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, zaburzenia panicznego i bulimii nervosa.
  • Stosowana jest również poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu zachowań repetytywnych w zaburzeniu ze spektrum autyzmu.
• Cechy charakterystyczne:
  • Fluoksetyna charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym 2-4 dni (metabolit norfluoksetyna ma okres półtrwania 7-14 dni).

Farmakodynamika i mechanizm działania

• Badania na zwierzętach wykazują, że:
  • Fluoksetyna hamuje białko transportera serotoniny (SERT).
    • Fluoksetyna jest silnym inhibitorem wychwytu serotoniny.
  • W wyższych stężeniach fluoksetyna hamuje receptory 5HT2C. ¹
    • Może to pośredniczyć we wzroście synaptycznego stężenia noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej. ²
• Potencjalne implikacje kliniczne:
  • Uważa się, że antagonizm wobec receptorów 5HT2C przyczynia się do właściwości aktywizujących fluoksetyny.

Farmakokinetyka

Okres półtrwania

• Okres półtrwania fluoksetyny: 2-4 dni
  • Okres półtrwania norfluoksetyny (aktywnego metabolitu): 7-14 dni
• Korzyści wynikające z długiego okresu półtrwania:
  • Pacjenci są mniej narażeni na wystąpienie objawów odstawiennych serotoninowych po pominięciu dawki lub w trakcie odstawiania leku. ³
• Zagadnienia dotyczące przepisywania leku związane z długim okresem półtrwania:
  • Efekty zmian dawkowania nie będą w pełni widoczne przez kilka tygodni.
  • W przypadku konieczności zamiany fluoksetyny na MAOI należy zachować dłuższy okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania MAOI. Zaleca się zazwyczaj odczekanie 5 tygodni.⁴
  • Fluoksetyna w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu 90 mg podawana raz w tygodniu daje podobne stężenia w osoczu jak dawka 10-20 mg na dobę. ⁵

Wpływ na CYP2D6

• Fluoksetyna hamuje aktywność CYP2D6.
  • Może to powodować, że osoby z prawidłową aktywnością metaboliczną CYP2D6 będą przypominać słabych metabolizerów.
  • Fluoksetyna może zwiększać stężenia pimozidu i tiorydazyny.

Postacie farmaceutyczne i dostępne moce

• Prozac i generyczna fluoksetyna ⁶
  • Pulvules (kapsułki żelatynowe marki Lilly):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Kapsułki (generyczne):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Tabletki (generyczne):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 60 mg.
  • Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu (generyczne):
    • 90 mg
  • Roztwór doustny (generyczny):
    • 20 mg/5 ml
• Symbyax [^Symbyax]
  • Kapsułki:
    • 25 mg/3 mg (fluoksetyna/olanzapina)
    • 25 mg/6 mg (fluoksetyna/olanzapina)

Wskazania

Wskazania zatwierdzone przez FDA i dawkowanie

Przegląd

• Zaburzenia nastroju:
  • Duże zaburzenie depresyjne
  • Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (w skojarzeniu olanzapina/fluoksetyna, Symbyax)
  • Depresja lekooporna (w skojarzeniu olanzapina/fluoksetyna, Symbyax)
• Zaburzenia lękowe:
  • Zaburzenie paniczne
  • OCD
• Fluoksetyna jest jedynym lekiem przeciwdepresyjnym zatwierdzonym do leczenia bulimii.

Duże zaburzenie depresyjne

• Dorośli
  • Dawka początkowa:
    • Rozpocząć od 20 mg/dobę doustnie rano.
  • Zwiększanie dawki:
    • W przypadku niewystarczającej poprawy klinicznej należy rozważyć zwiększenie dawki po kilku tygodniach leczenia.
      • Dawki powyżej 20 mg/dobę należy podawać raz na dobę rano lub dwa razy na dobę (BID) (tj. rano i w południe).
    • Dawka maksymalna: 80 mg/dobę.
• Populacja pediatryczna (dzieci i młodzież):
  • Fluoksetyna jest zalecanym lekiem pierwszego wyboru w leczeniu depresji u dzieci i młodzieży. ⁷
  • Rozpocząć od 10 lub 20 mg/dobę.
  • Po tygodniu stosowania dawki 10 mg/dobę zwiększyć dawkę do 20 mg/dobę.
    • Jednakże ze względu na wyższe stężenia osoczowe u dzieci o niższej masie ciała dawka początkowa i docelowa w tej grupie może wynosić 10 mg/dobę.
    • W przypadku niewystarczającej poprawy klinicznej należy rozważyć zwiększenie dawki do 20 mg/dobę po kilku tygodniach leczenia.

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne

• Dorośli
  • Dawka początkowa:
    • Rozpocząć od 20 mg/dobę doustnie rano.
  • Zwiększanie dawki:
    • Uzyskanie pełnego efektu terapeutycznego może wymagać co najmniej 5 tygodni leczenia.
    • W przypadku niewystarczającej poprawy klinicznej po kilku tygodniach należy rozważyć zwiększenie dawki.
    • Dawki powyżej 20 mg/dobę należy podawać raz na dobę rano lub dwa razy na dobę (BID) (tj. rano i w południe).
  • Zakres dawek:
    • Zalecany zakres dawek wynosi 20–60 mg/dobę.
    • Dawka maksymalna:
      • Dawka maksymalna nie powinna przekraczać 80 mg/dobę.
  • Populacja pediatryczna (dzieci i młodzież)
    • U młodzieży i dzieci o wyższej masie ciała:
      • Rozpocząć leczenie od dawki 10 mg/dobę.
      • Po 2 tygodniach zwiększyć dawkę do 20 mg/dobę.
      • Zakres dawek: 20–60 mg/dobę.
    • U dzieci o niższej masie ciała:
      • Rozpocząć leczenie od dawki 10 mg/dobę.
      • Zakres dawek: 20–30 mg/dobę.

Zaburzenie paniczne

• Dawka początkowa:
  • Rozpocząć od 10 mg/dobę.
• Zwiększanie dawki:
  • Po tygodniu zwiększyć dawkę do 20 mg/dobę.
• Zakres dawek: 10–60 mg/dobę.
• Dawka maksymalna: 60 mg/dobę
  • Dawką najczęściej stosowaną w 2 badaniach klinicznych z elastycznym schematem dawkowania była dawka 20 mg/dobę.

Bulimia nervosa

• Wczesna odpowiedź na leczenie (w 3. tygodniu) jest silnym predyktorem ogólnej odpowiedzi terapeutycznej.⁸
• Dawka początkowa:
  • 60 mg/dobę rano.
  • U niektórych pacjentów wskazane może być stopniowe zwiększanie dawki do docelowej w ciągu kilku dni.
• Zakres dawek:
  • 60 mg/dobę
• Dawka maksymalna:
  • Dawki fluoksetyny powyżej 60 mg/dobę nie były systematycznie badane u pacjentów z bulimią.

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (w postaci Symbyax)

• Kombinacja olanzapiny/fluoksetyny jest rekomendowana przez wytyczne NICE, wraz z kwetiapiną, jako leczenie pierwszego rzutu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u młodzieży, podobnie jak u dorosłych. ⁹
  • Dobrze znany profil działań niepożądanych olanzapiny ogranicza jej stosowanie.
• Na rynkach, gdzie Symbyax nie jest dostępny, połączenie olanzapiny i fluoksetyny (np. 5/20 mg lub 10/40 mg) może dawać te same efekty. ¹⁰
• Dorośli
  • Częstotliwość podawania: raz na dobę wieczorem.
  • Dawka początkowa:
    • Rozpocząć od kapsułki zawierającej olanzapinę 6 mg/fluoksetynę 25 mg.
  • Dawka maksymalna: olanzapina 12 mg/fluoksetyna 50 mg raz na dobę.
• Dzieci i młodzież (w wieku 10–17 lat)
  • Częstotliwość podawania: raz na dobę wieczorem.
  • Dawka początkowa:
    • Olanzapina 3 mg/fluoksetyna 25 mg
  • Dawka maksymalna:
    • Olanzapina 12 mg/fluoksetyna 50 mg

Depresja lekooporna (jako Symbyax)

• Dorośli
  • Częstotliwość podawania: raz na dobę wieczorem.
  • Dawka początkowa:
    • Rozpocząć od kapsułki zawierającej olanzapinę 6 mg/fluoksetynę 25 mg.
  • Dawka maksymalna: olanzapina 12 mg/fluoksetyna 50 mg raz na dobę.

Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi

Zachowania repetytywne w ASD

• Zazwyczaj do leczenia zachowań repetytywnych u pacjentów z ASD wymagane są znacznie mniejsze dawki fluoksetyny niż te stosowane w leczeniu depresji. ¹¹
• Należy zastosować postać płynną i rozpocząć od najniższej możliwej dawki, monitorując wystąpienie działań niepożądanych.
• Dawkowanie:
  • 2,5 mg/dobę przez 1 tydzień
    • 2,5 mg = 0,625 ml, co jest trudne do dokładnego odmierzenia.
  • Następnie elastyczny schemat miareczkowania dawki wynoszący 0,8 mg/kg/dobę.
    • Tydzień 2.: 0,3 mg/kg
    • Tydzień 3.: 0,5 mg/kg/dobę
    • 0,8 mg/kg/dobę w kolejnych tygodniach

PTSD

• Ogólne dane są niejednoznaczne w odniesieniu do skuteczności fluoksetyny w PTSD, zwłaszcza u weteranów. Wyniki badań kontrolowanych placebo są niejednorodne. ¹²

Zaburzenie lękowe społeczne

• Wszystkie SSRI są prawdopodobnie skuteczne w zaburzeniu lękowym społecznym, jednak niektóre z nich dysponują silniejszymi dowodami potwierdzającymi ich skuteczność. ¹³
• Fluoksetyna może wykazywać pewną skuteczność w leczeniu zaburzenia lękowego społecznego, jednak wyniki wydają się mniej przekonujące niż w przypadku innych SSRI. ¹⁴

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

• Nudności, biegunka
• Objawy aktywacji:
  • Nerwowość
  • Bezsenność
• Zaburzenia snu:
  • Bezsenność
  • Nieprawidłowe sny
• Anoreksja
  • Należy monitorować, czy nie dochodzi do znacznej utraty masy ciała, szczególnie u pacjentów z niedowagą lub z rozpoznaniem bulimii nervosa.
• Nadmierna potliwość wywołana lekami przeciwdepresyjnymi (ADIES): ^{15 16}
  • Działanie niepożądane zależne od dawki
  • Jeśli redukcja dawki leku przeciwdepresyjnego jest klinicznie możliwa, należy ją rozważyć.
  • Skuteczną opcją może być zamiana leku przeciwdepresyjnego na inny.
  • Dołączenie innego leku („antidotum”):
    • W przypadku gdy redukcja dawki lub zamiana leku nie wchodzi w grę.
    • Dowody o umiarkowanej jakości przemawiają za zastosowaniem terazosyny (blokera receptorów alfa-1 adrenergicznych).
• Drżenie
• Dysfunkcje seksualne: ¹⁷
  • Obniżone libido: częstość występowania do 4 %
  • Brak szczegółowych danych dotyczących częstości występowania impotencji, zaburzeń erekcji, opóźnionego wytrysku ani anorgazmii.
  • „Przerwy w przyjmowaniu leku” nie są skuteczne w przypadku fluoksetyny. ¹⁸
• Ból głowy
• Wysypka

Poważne, lecz rzadkie działania niepożądane

• Hiponatremia, głównie u osób w podeszłym wieku.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego, szczególnie w skojarzeniu z NLPZ, takimi jak ibuprofen.

Stosowanie w populacjach szczególnych

Karmienie piersią

• Średnia ilość leku przenikającego do mleka kobiecego jest w przypadku fluoksetyny wyższa niż w przypadku większości innych SSRI.
• Leki w mniejszym stopniu wydzielane do mleka kobiecego mogą stanowić lepszą opcję, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. ¹⁹
• Czy należy zaprzestać karmienia piersią?
  • Jeżeli fluoksetyna jest niezbędna dla matki, nie stanowi to wskazania do przerwania karmienia piersią.
• Czy należy zamienić fluoksetynę na inny lek w trakcie karmienia piersią?
  • Jeżeli matka przyjmowała fluoksetynę w ciąży lub inne leki przeciwdepresyjne okazały się nieskuteczne, większość ekspertów odradza zamianę leku w trakcie karmienia piersią.

Niewydolność wątroby

• Uszkodzenie wątroby może wydłużać okresy półtrwania fluoksetyny i norfluoksetyny. ²⁰
  • Osiągnięcie stężeń w stanie stacjonarnym może wymagać wielu tygodni.
  • Stosowanie fluoksetyny w tej populacji jest złożonym zagadnieniem klinicznym.
• W przypadku podawania fluoksetyny pacjentom z chorobą wątroby: ²¹
  • należy rozważyć redukcję dawki o co najmniej 50 %, lub
  • należy rozważyć dawkowanie co drugi dzień.

Niewydolność nerek

• GFR 20–50 mL/min: dawkowanie jak przy prawidłowej czynności nerek.
• GFR <20 mL/min:
  • zastosować małą dawkę lub
  • zastosować dawkowanie co drugi dzień i zwiększać dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną

Nazwy handlowe

• Inne nazwy handlowe (niektóre mogą być wycofane z obrotu): Prozac Weekly (wycofany), Sarafem (wycofany), Rapiflux (wycofany), Selfemra (wycofana), Fluctin, Fluctine, Fluoxétine Lilly, Fluoxétine RPG Prozac, Fontex, Ladose.

Piśmiennictwo

1. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240. ↩︎.
2. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361. ↩︎.
3. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC.↩︎
4. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
5. Procyshyn,R. M., Bezchlibnyk-Butler, K. Z., & Kim, D. D. (Eds.). (2023). Clinical handbook of psychotropic drugs (25th edition). Hogrefe Publishing.↩︎
6. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
8. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological medicine, 40(6), 999–1005. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
10. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
11. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
12. Bajor, L. A., Balsara, C., & Osser, D. N. (2022). An evidence-based approach to psychopharmacology for posttraumatic stress disorder (PTSD) – 2022 update. Psychiatry Research, 317, 114840. ↩︎.
13. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
14. Blanco, C., Bragdon, L. B., Schneier, F. R., & Liebowitz, M. R. (2013). The evidence-based pharmacotherapy of social anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1), 235-249. ↩︎.
15. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic Treatment of Antidepressant-Induced Excessive Sweating: A Systematic Review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57-65. .↩︎.
16. Mago, Rajnish. (Accesed 2023, September 6). Antidepressant-induced excessive sweating (ADIES) or hyperhidrosis: Management. ↩︎.
17. Joseph F. Goldberg, M.D., M.S., Carrie L. Ernst, M.D.. (2018). Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association Publishing. ↩︎.
18. Rothschild A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. The American journal of psychiatry, 152(10), 1514–1516. ↩︎.
19. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Fluoxetine. [Updated 2023 Aug 15]. Available from: ↩︎.
20. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
21. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎