02. Czy przyrost masy ciała związany z walproinianem jest zależny od dawki?

Wersja tekstowa

Dawka walproinianu a przyrost masy ciała

Nie twierdziłbym, że wiele działań niepożądanych walproinianu — w tym małopłytkowość, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie amoniaku w surowicy czy łysienie — jest zależnych od dawki.

Przyrost masy ciała jest również często obserwowanym działaniem niepożądanym walproinianu. Czy jednak jego nasilenie jest również zależne od zastosowanej dawki?

Czy zmniejszenie dawki walproinianu mogłoby ograniczyć przyrost masy ciała, a tym samym zredukować inne metaboliczne czynniki ryzyka?

Nowe badanie dostarcza odpowiedzi

Na szczęście niedawno w czasopiśmie Journal of Clinical Psychiatry opublikowano badanie, które rzuca światło na to zagadnienie. Badana populacja objęła 215 pacjentów rozpoczynających leczenie walproinianem, obserwowanych przez okres do jednego roku. Próba była podzielona równo między mężczyzn i kobiety. Taki równy podział zasługuje na uwagę, zważywszy na ostrożność klinicystów wynikającą ze zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w przypadku ekspozycji w czasie ciąży.

Wykres rozrzutu ujawnia tendencje

Pewien mentor powiedział mi kiedyś, że najlepszym sposobem analizy dowolnego zbioru danych jest prosty wykres rozrzutu. W tym przypadku, gdyby na osi x umieścić dawkę, a na osi y przyrost masy ciała, uwidoczniłby się pozornie przypadkowy zbiór punktów, z których każdy reprezentuje jednego z 215 uczestników. W tej prostokątnej „chmurze” można by dostrzec pacjentów przyjmujących największe dawki — 2000 mg na dobę — u których masa ciała zmniejszyła się o 10%, jak i pacjentów, u których na najmniejszych dawkach (500 mg i mniej) masa ciała wzrosła o 15–20%. Statystycznie istotną dodatnią korelację na poziomie 0,13 między przyrostem masy ciała a dawką walproinianu łatwo przeoczyć.

Czynniki wpływające na przyrost masy ciała

Aby wyniki były bardziej przydatne w praktyce klinicznej i w poradnictwie dla pacjentów, autorzy zastosowali liniowy model mieszanych efektów, kontrolując wpływ płci, wieku, wyjściowego wskaźnika masy ciała, statusu palenia tytoniu, rozpoznania zaburzenia schizoafektywnego i schizofrenii oraz stosowania innych leków o udokumentowanym potencjale powodowania przyrostu masy ciała, w tym leków przeciwpsychotycznych.

Istotność statystyczną osiągnęły jedynie trzy spośród tych czynników:

• Wyjściowy wskaźnik masy ciała wykazywał ujemną korelację z przyrostem masy ciała — pacjenci z niższym BMI doświadczali większego procentowego wzrostu masy ciała.
• Płeć żeńska wykazywała dodatnią korelację z przyrostem masy ciała.
• Jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu sprzyjającym przyrostowi masy ciała również wykazywało dodatnią korelację z tym zjawiskiem.

Po uwzględnieniu tych czynników autorzy stwierdzili, że każdy dodatkowy miesiąc leczenia walproinianem wiąże się ze statystycznie istotnym przyrostem masy ciała wynoszącym 0,16% masy ciała. Oznaczałoby to przyrost rzędu prawie 2% po roku leczenia.

Autorzy wykazali również istotną korelację z dawką — przyrost masy ciała wynosił 0,5% na każde 500 mg walproinianu w trakcie leczenia.

Podsumowując: pacjent przyjmujący 1500 mg walproinianu przez rok może spodziewać się wzrostu masy ciała o 3,5%.

Dla typowego pacjenta ważącego 70 kg oznaczałoby to przyrost wynoszący 2,5 kg.

Korzyści ze stosowania najniższej skutecznej dawki

Główna wartość kliniczna tego odkrycia polega na sugestii, że część przyrostu masy ciała związanego ze stosowaniem walproinianu można by uniknąć, przepisując najniższą skuteczną dawkę.

Autorzy przywołują dawkę początkową wynoszącą 20 mg/kg/dobę u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, co odpowiada 1400 mg walproinianu u pacjenta ważącego 70 kg.

W moim nieformalnym badaniu wśród praktyków klinicznych leczenie rozpoczyna się na ogół od mniejszych dawek dobowych — zazwyczaj 500 mg, niekiedy w dawkach podzielonych — z korektą dawkowania na podstawie stężenia kwasu walproinowego w surowicy oraz odpowiedzi klinicznej. Omawiane badanie potwierdza zasadność podejścia „zaczynaj od małej dawki i zwiększaj stopniowo” (start low, go slow), które może umożliwić wyznaczenie najniższej skutecznej dawki ograniczającej przyrost masy ciała.

Wczesne monitorowanie masy ciała — konieczność kliniczna

Autorzy zauważyli ponadto, że przyrost masy ciała nie był równomiernie rozłożony w ciągu pierwszego roku leczenia, lecz występował przede wszystkim w pierwszych trzech miesiącach. Stosując model segmentowy (piecewise model), wykazali, że w tym okresie przyrost masy ciała był ponad czterokrotnie większy i wynosił 0,56% masy ciała na miesiąc w porównaniu z późniejszym etapem leczenia.

Wynik ten podkreśla konieczność zwrócenia szczególnej uwagi na masę ciała pacjenta na początku terapii walproinianem.

Nie stwierdzono związku między dawką walproinianu a innymi wskaźnikami metabolicznymi, w tym stężeniem glukozy we krwi, profilem lipidowym ani ciśnieniem tętniczym w ciągu sześciu miesięcy — jednak można zasadnie zapytać, czy sześć miesięcy to wystarczający okres obserwacji do wykrycia tych efektów przy umiarkowanym przyroście masy ciała.

Ograniczenia badania

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym fakt, że dawkowanie nie było randomizowane, lecz opierało się na czynnikach klinicznych. Kontrola wszystkich możliwych zmiennych klinicznych, które mogłyby niezależnie od dawki walproinianu wpływać na przyrost masy ciała, jest niezwykle trudna do osiągnięcia.

Podsumowanie

Niemniej jednak kluczowym wnioskiem praktycznym jest sugestia, że mniejsze dawki walproinianu wiążą się z mniejszym ryzykiem przyrostu masy ciała i wynikających z niego metabolicznych czynników ryzyka.

Podkreśla to korzyści płynące z wyznaczenia najniższej skutecznej dawki — nie tylko w celu ograniczenia przyrostu masy ciała, ale również zmniejszenia ryzyka innych działań niepożądanych.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Piśmiennictwo

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).