01. Klozapina a objawy przypominające OCD: jaki jest związek?

Wersja tekstowa

Klozapina a zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne: zagadkowe powiązanie

Przyjrzymy się wspólnie związkowi między zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (OCD) a klozapiną.

Natknąłem się na badanie obserwacyjne przeprowadzone przez kolegów z Cambridge w Wielkiej Brytanii, opublikowane w British Journal of Psychiatry, które rzuca nieco światła na to powiązanie.

Dylemat kliniczny: objawy przypominające OCD indukowane klozapiną

Pozwolę sobie najpierw przedstawić kontekst kliniczny tego badania i wyjaśnić, dlaczego uważam je za interesujące.

Jeśli stosują Państwo klozapinę, być może znacie ten dylemat kliniczny.

Rozpoczynamy u pacjenta leczenie klozapiną, psychoza ustępuje, ale w pewnym momencie – niekiedy wiele miesięcy później – pacjent lub członek jego rodziny zaczyna skarżyć się na natrętne myśli i nasilone zachowania sprawdzające.

Z pewnością doświadczyłem tego u znaczącej mniejszości pacjentów, u których włączyłem klozapinę, i zawsze zastanawiałem się, czy to moje leczenie było przyczyną tych objawów, a jeśli tak – co z tym zrobić.

Niejednoznaczne piśmiennictwo dotyczące klozapiny i współwystępowania OCD

Niestety, piśmiennictwo dotyczące związku klozapiny z OCD – a właściwie należałoby powiedzieć: z objawami przypominającymi OCD – jest niejednoznaczne i w zasadzie opiera się na opisach przypadków oraz przekrojowych ocenach objawów.

W zależności od analizowanej kohorty w piśmiennictwie stwierdza się wysokie wskaźniki współwystępowania schizofrenii z objawami przypominającymi OCD, przy czym najwyższy odnotowany wskaźnik wynosi nawet 50% w próbach pacjentów leczonych klozapiną.

To współwystępowanie jest na tyle powszechne, że zaproponowano wyodrębnienie podtypu schizofrenii określanego jako zaburzenie schizo-obsesyjne.

Problem z interpretacją tej współchorobowości i związku z klozapiną stanowi błąd metodologiczny zwany confoundingiem ze wskazań (confounding by indication).

Wiadomo, że im cięższy przebieg choroby psychotycznej, tym częściej stwierdza się objawy przypominające OCD – a właśnie ta grupa pacjentów jest następnie leczona klozapiną, co tworzy pozorne powiązanie między tym lekiem a wspomnianymi objawami.

Z drugiej strony, postulowanie, że stosowane przez nas leki mogą wywoływać OCD, nie jest pozbawione podstaw – skoro przecież używamy interwencji farmakologicznych w leczeniu OCD, w szczególności SSRI, które w uproszczonym modelu zwiększają transmisję serotoninergiczną.

Środki antyserotoninergiczne, takie jak klozapina, blokujące receptory 5-HT1A, mogą zatem potencjalnie modulować obwody mózgowe w sposób prowadzący do wystąpienia objawów obsesyjno-kompulsyjnych.

Badanie podłużne rzuca światło na związek klozapiny z OCD

Przyjrzyjmy się naturalistycznemu badaniu obserwacyjnemu, które wzbogaca piśmiennictwo dzięki zastosowaniu projektu podłużnego, a nie jednorazowej przekrojowej oceny objawów.

Autorzy dysponowali kliniczno-badawczą bazą danych zawierającą rutynowo gromadzone dane kliniczne z ambulatorium klozapinowego obejmującego 254 pacjentów, w tym stężenia klozapiny we krwi oraz skale oceny nasilenia psychozy i OCD, wypełniane odpowiednio co dwa lata lub co rok. Ostateczna próba liczyła 196 pacjentów leczonych klozapiną, ponieważ nie wszyscy dysponowali kompletnymi danymi dotyczącymi nasilenia OCD i psychozy – a zatem około 200 osób.

To przyzwoita liczebność próby. Każdy uczestnik był obserwowany średnio przez prawie trzy lata. Dla około połowy próby dysponowano również danymi genetycznymi, które pozwoliły na analizę wariantów genetycznych szlaku serotoninergicznego.

Cztery kluczowe wyniki badania podłużnego

Uzyskano cztery główne wyniki.

1. Objawy przypominające OCD, a w szczególności kompulsje sprawdzania, były częste w ocenie wyjściowej – stwierdzono je u 38% pacjentów, co jest bardzo zgodne z danymi z piśmiennictwa.
2. Nasilenie psychozy korelowało z nasileniem objawów przypominających OCD – co również jest spójne z piśmiennictwem.
3. Wpływ psychozy na zachowania sprawdzające był pośredni i mediowany przez natrętne myślenie. Sugeruje to, że sama psychoza nie prowadzi bezpośrednio do kompulsyjnego sprawdzania – konieczne jest wystąpienie obsesji.
4. Analizując rolę klozapiny, stwierdzono korelację między dawką leku i jego stężeniem w osoczu a kompulsjami sprawdzania, ale nie z natrętnym myśleniem. Niestety, analiza genetyczna nie przyniosła istotnych wyników – sądzę, że z powodu zbyt małej liczebności próby.

Ograniczenia i uwagi dotyczące badania podłużnego

Początkowy entuzjazm wzbudziło we mnie założenie, że ta kohorta dysponuje danymi sprzed i po włączeniu klozapiny. Okazało się jednak, że tak nie jest.

Wszyscy pacjenci byli leczeni klozapiną już w momencie oceny wyjściowej – o ile poprawnie zinterpretowałem metodologię. Nadal zatem nie wiemy, czy klozapina może wywoływać OCD de novo, a jeśli tak – jak często do tego dochodzi.

Szczerze mówiąc, uważam również, że kliniczna ocena i rozróżnienie między psychozą a natrętnym myśleniem mogą być niezwykle trudne – a to istotny czynnik w podłużnych badaniach objawów w kohorcie pacjentów z dość ciężkimi zaburzeniami psychiatrycznymi. Pozwolę sobie wskazać dwie kwestie wartości uwagi.

• Z fenomenologicznego punktu widzenia myśli natrętne w OCD i zjawisko wkładania myśli (thought insertion) dotyczą z perspektywy pacjenta intruzywnych treści psychicznych – doświadczeń odbieranych jako niechciane myśli – jednak różnica dotyczy interpretacji ich pochodzenia i przyczyny.
• W obsesji natrętne myśli są przeżywane jako dysfunkcyjne i postrzegane jako wytwór własnego umysłu. W psychozie natrętne myśli są doświadczane jako napływające z zewnątrz, a nawet jako sterowane przez jakiś podmiot, np. rząd. To rozróżnienie – kluczowe, ponieważ prowadzi do rozpoznania albo psychozy, albo zaburzenia lękowego z obsesją i OCD – nie zawsze jest jednoznaczne; osoby z ciężkim OCD i brakiem wglądu mogą na przykład sprawiać wrażenie pacjentów psychotycznych. Jest to istotna kwestia diagnostyczna.

Dodatkowe utrudnienie stanowi fakt, że pewien stopień zachowań sprawdzających jest także bardzo powszechny u osób ze schizofrenią na skutek sztywności poznawczej – i nierzadko bywa określany jako obsesyjny.

Czasami cechy te mają charakter utrwalony i wcale nie są nowe, lecz pozostają w cieniu psychozy. Zostają niejako odkryte, gdy pacjent się poprawia i może skupić uwagę na innych aspektach niż sama psychoza.

Dwie fazy objawów przypominających OCD w psychozie

Mimo zastrzeżeń badanie to uważam za wartościowe, gdyż sugeruje następujący model.

W przebiegu psychozy można wyodrębnić dwie fazy objawów przypominających OCD.

Pierwsza faza to zrozumiałe, celowe sprawdzanie w celu zapewnienia sobie bezpieczeństwa, będące elementem nasilonej paranoi – coś, co zrobiłby każdy z nas.

„Czy zamknąłem drzwi na wypadek włamywaczy?” to uzasadniona obawa u osoby paranoidalnej. Nie jest to nawyk. Ta pierwsza faza, obejmująca lęki paranoidalne i związane z nimi zachowania sprawdzające, jest niezależna od klozapiny.

W miarę jak pacjenci stają się mniej psychotyczni, zachowania związane z bezpieczeństwem motywowane psychozą ustępują u wielu z nich – ale nie u wszystkich. Część pacjentów nadal sprawdza w odpowiedzi na to, co teraz bardziej przypomina obsesje i kompulsje, skoro paranoja minęła i kontrole nie są już potrzebne.

Można powiedzieć, że sprawdzanie, które było zrozumiałe i zasadne w okresie nasilonej psychozy, może przerodzić się w nawyk i stać się nieracjonalne.

Badanie sugeruje, że w tej drugiej fazie klozapina może farmakologicznie przyczyniać się do utrwalania nawyku kompulsyjnego sprawdzania.

Implikacje kliniczne i zalecenia

Oto moje kliniczne podsumowanie.

Jeżeli opisany model dwufazowy jest prawidłowy, redukcja dawki klozapiny – o ile jest klinicznie wykonalna – może być pomocna, ponieważ w jak najmniejszym stopniu zakłóca trening odwracania nawyków, który ma na celu wygaszenie zachowań sprawdzających pierwotnie wyzwolonych przez paranoję.

Model ten sugeruje również, że samo odstawienie klozapiny nie spowoduje automatycznego zaniku zachowań sprawdzających, gdyż stanowią one wyuczony nawyk, który wymaga aktywnego oduczenia. Nadal konieczne jest odrębne leczenie z zastosowaniem treningu odwracania nawyków.

W praktyce klinicznej zwykle redukuję dawkę klozapiny w możliwym zakresie, a następnie wdrażam leczenie OCD – by nieco ułatwić cały proces terapeutyczny.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop 'checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Piśmiennictwo

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.