02. Czy działania niepożądane SSRI ustępują z czasem?

Wersja tekstowa

Czy działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych ustępują z czasem?

Dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia SSRI pacjent zgłasza bezsenność, suchość w ustach lub obniżone libido.

Jako klinicyści możemy odwoływać się do tradycyjnego przekonania, że działania niepożądane ustąpią wraz z kontynuacją farmakoterapii.

Jakie są jednak dowody naukowe potwierdzające to przekonanie?

Dane z badania STAR*D — nowe spojrzenie

Na szczęście nowe badanie próbuje odpowiedzieć na to pytanie. Ma ono również na celu wyjaśnienie rozbieżności w poprzednich pracach poprzez zastosowanie ulepszonej metodologii. Autorzy przeanalizowali wyniki jednego z fundamentalnych badań w psychiatrii — badania STAR*D.

Pierwsza faza tego badania obejmowała włączenie citalopramu w dawce 20 mg raz na dobę. Zwiększenie dawki do 40 mg następowało do 4. tygodnia, a maksymalna dawka 60 mg była osiągana w ciągu sześciu tygodni.

Ocena działań niepożądanych w badaniu STAR*D

W badaniu STAR*D zastosowano dwie skale oceny działań niepożądanych. Pierwszą z nich jest Patient-Rated Inventory of Side Effects (PRISE), która klasyfikuje działania niepożądane według dziewięciu układów narządów lub funkcji.

W obrębie każdego układu uczestnicy oceniali działania niepożądane w 2-punktowej skali:

• 0 — brak objawów
• 1 — objawy tolerowane
• 2 — objawy uciążliwe

Oceny dokonywano po 2, 4, 6, 9 i 12 tygodniach. 12. tydzień oznaczał pełny kurs leczenia.

Prosta analiza wskazuje na zmniejszenie nasilenia działań niepożądanych

Autorzy zamieścili tabelę działań niepożądanych wszystkich uczestników w każdym punkcie oceny. Odsetek badanych zgłaszających poszczególne działania niepożądane wykazywał tendencję do monotonicznego spadku od 2. do 12. tygodnia, co było szczególnie widoczne w przypadku częstszych działań niepożądanych.

Na przykład trudności z zasypianiem w 2. tygodniu zgłaszało 57% uczestników, a do 12. tygodnia odsetek ten zmniejszył się do 38%. Podobny monotonicznie malejący trend obserwowano w przypadku innych częstych działań niepożądanych:

• Ból głowy
• Zmęczenie
• Lęk
• Suchość w ustach
• Obniżenie popędu seksualnego

Dlaczego prosta analiza może wprowadzać w błąd

Autorzy argumentują, że dane przedstawione w ten sposób nie są przekonującym dowodem. Nie uwzględniają bowiem faktu, że pacjenci z bardziej uciążliwymi działaniami niepożądanymi częściej wypadają z badania na wczesnym etapie, przez co pozostała grupa charakteryzuje się pozornie niższą częstością działań niepożądanych.

Ulepszona analiza uwzględniająca przypadki przedwczesnego wypadnięcia z badania

W tym miejscu autorzy wprowadzili ulepszenie metodologiczne w stosunku do poprzednich badań. Uwzględnili prawdopodobnie wyższy odsetek działań niepożądanych u uczestników, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu. Grupy wyodrębniono na podstawie ostatniej wizyty.

Analizowano dane dotyczące ogólnego profilu działań niepożądanych z drugiej skali stosowanej w badaniu STAR*D — Frequency, Intensity, and Severity of Side Effects Rating (FISER) — oraz globalną ocenę uciążliwości działań niepożądanych.

Uczestnicy oceniali ogólne działania niepożądane w minionym tygodniu w trzech domenach: częstość, nasilenie i wpływ na codzienne funkcjonowanie, posługując się 7-punktową skalą.

Kontrola zmiennej nasilenia objawów depresyjnych

Wiele działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych nakłada się na objawy dużej depresji lub z nimi współoddziałuje. Autorzy opracowali model uwzględniający nasilenie depresji jako zmienną kontrolną, wykorzystując wyniki Quick Inventory of Depressive Symptomatology — Self-Report (QIDS-SR).

Autorzy opracowali trzy przejrzyste wykresy przedstawiające działania niepożądane poszczególnych grup w kolejnych punktach oceny dla domen: częstości, nasilenia i uciążliwości.

Pogłębiona analiza: wielość wzorców czasowych

Omówienie poszczególnych grup:

• Pasmo czerwone (wypadnięcie z badania w 2. tygodniu): Najwyższe wyniki w zakresie działań niepożądanych. W niemal 50% przypadków działania niepożądane osiągały umiarkowane nasilenie.
• Pasmo żółte (wypadnięcie z badania w 4. tygodniu): Istotne nasilenie zarówno częstości, jak i uciążliwości działań niepożądanych.
• Pasmo zielone (wypadnięcie z badania w 6. tygodniu): Brak istotnych zmian w zakresie częstości i nasilenia, jednak wzrost uciążliwości.
• Pasmo niebieskie (wypadnięcie z badania w 9. tygodniu): Pierwsza grupa wykazująca rzeczywistą poprawę zarówno w zakresie częstości, jak i nasilenia objawów.
• Pasmo fioletowe (osoby, które ukończyły 12-tygodniową terapię): Istotna redukcja we wszystkich trzech domenach — częstości, nasileniu i uciążliwości — nawet po kontroli poprawy w zakresie depresji.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Badanie dostarcza przekonujących dowodów na istnienie wielu wzorców czasowych działań niepożądanych.

Kluczowe wnioski:

• U pacjentów z uciążliwymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszej wizyty kontrolnej może dochodzić do ich stopniowego nasilania
• Osoby, które ukończyły 9–12 tygodni leczenia, często obserwują ogólną poprawę profilu tolerancji
• Działania niepożądane nie ustępują całkowicie nawet po 12 tygodniach terapii

Działania niepożądane utrzymujące się po 12 tygodniach:

• Działania niepożądane dotyczące funkcji seksualnych były najbardziej uciążliwe
• Na kolejnym miejscu znalazły się działania niepożądane związane ze snem

Nawet u osób, które ukończyły leczenie, utrzymywały się istotne klinicznie działania niepożądane — zwłaszcza dotyczące sfery seksualnej i snu.

Wnioski: wczesna ocena ma kluczowe znaczenie

Badanie podkreśla znaczenie oceny działań niepożądanych podczas pierwszej wizyty kontrolnej po włączeniu leku przeciwdepresyjnego.

Pacjentów z tolerowanymi działaniami niepożądanymi, którzy chcą kontynuować leczenie, można zapewnić, że dostępne dane sugerują możliwość ich zmniejszenia z upływem czasu. Należy jednak pamiętać, że część działań niepożądanych może utrzymywać się nawet po zakończeniu pełnego kursu terapii.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Not all types of depressed patients who persist with their antidepressant treatment improve in side effect complaints: A comparison of treatment completers and dropouts in the STAR*D trial

Thomas T. Kim, Colin Xu

Introduction

There is a „traditional belief” that antidepressant side effect complaints improve with medication persistence; however, support for this theory has remained inconclusive. We aimed to examine if side effect complaints improved over time by modeling the relationship between side effect complaints and time at dropout for patients receiving citalopram during the first level of acute treatment in the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) trial.

Methods

We categorized the 2833 patients into five patterns by week of dropout. We used pattern-mixture modeling to model change in side effect complaints (frequency, intensity, and burden) over the 12-week course of treatment, while accounting for attrition and depressive severity. Using post-hoc linear contrasts, we compared the attrition patterns with the completers’ pattern for severity of side effect complaints at each respective last visit prior to dropout as well as averaged side effect complaints across the duration of treatment. We also reported frequencies and tolerability of side effects for nine organ/function systems over the course of treatment.

Results

Patients who dropped out early exhibited worsening side effect burden and patients who dropped out later showed improvements in side effect frequency and intensity. Treatment completers improved in all side effect complaints over the course of treatment. Early attrition patterns had more severe side effect complaints for both tests of post-hoc linear contrasts than later attrition patterns and completers.

Conclusions

Side effect complaints from antidepressant treatment improve over time, but only for some types of patients. As a precaution for early dropout, clinicians should monitor patients who exhibit worsening and more severe side effect complaints-especially in the first 6 weeks of antidepressant treatment. In addition, clinicians may want to consider changing the type of treatment early on for these patients, rather than encouraging them to persist with their current medication.

Piśmiennictwo

Kim, T. & Xu, C. (2024). Not all types of depressed patients who persist with their antidepressant treatment improve in side effect complaints: A comparison of treatment completers and dropouts in the STAR*D trial. Acta Psychiatrica Scandinavica; 151(2):152-162.