Wersja tekstowa
Torsades de pointes: rzadka, lecz śmiertelna arytmia
Zagadnienie leków psychiatrycznych i związanego z nimi ryzyka wydłużenia odstępu QT lub torsades de pointes było już poruszane w literaturze. Torsades to śmiertelna polimorficzna częstoskurczowa arytmia komorowa, powiązana z nagłym zgonem sercowym. U niektórych pacjentów nie występują żadne objawy ostrzegawcze — ani kołatanie serca, ani zawroty głowy — dochodzi po prostu do nagłego zgonu.
Torsades cechuje się wysoką nawrotowością, również w krótkim czasie. Epizod może ustąpić samoistnie lub w odpowiedzi na podanie magnezu, jednak często nawraca w ciągu minut do godzin, niekiedy wielokrotnie. Niestety, nie istnieje wiarygodna metoda identyfikacji pacjentów zagrożonych rozwojem torsades.
Obecnie za najlepsze przybliżenie ryzyka torsades uznaje się wydłużenie odstępu QT, choć zależność ta nie jest ścisła. Niektóre leki, takie jak amiodaron, powodują znaczące wydłużenie QT, rzadko jednak wiążą się z torsades.
Pobierz PDF i inne pliki
Leki psychiatryczne a wydłużenie odstępu QT
Wiele leków psychiatrycznych jest powiązanych zarówno z wydłużeniem odstępu QT, jak i z ryzykiem torsades. Co istotne, ryzyko wydłużenia QT jest podobno najczęstszą przyczyną odrzucenia nowych leków przez FDA — co może być zaskakujące, biorąc pod uwagę, że torsades jest zdarzeniem rzadkim, występującym jedynie u 1 na 12 000 do 1 na 120 000 pacjentów.
Leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne a torsades
W piśmie General Hospital Psychiatry opublikowano badanie kliniczno-kontrolne, w którym oceniano, czy leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko torsades. Autorzy przeanalizowali 110 przypadków torsades i dobrali do nich w stosunku 3:1 grupę 330 kontroli. Grupę kontrolną stanowiły trzy ostatnie zapisy EKG poprzedzające epizod torsades u przypadków indeksowych — bez szczegółowych kryteriów doboru. Następnie przeanalizowano osiem zmiennych w celu identyfikacji czynników skojarzonych z torsades.
Kluczowe wnioski:
- Monoterapia lekami przeciwdepresyjnymi lub przeciwpsychotycznymi nie była związana z torsades
- Wiek, niewydolność wątroby i niewydolność nerek nie były związane ze zwiększonym ryzykiem
- Stosowanie dwóch lub więcej leków przeciwdepresyjnych było związane z torsades
- Do pozostałych czynników ryzyka należały: Spośród wszystkich analizowanych zmiennych stosowanie dwóch leków przeciwdepresyjnych wiązało się z najniższym względnym ryzykiem, niemniej pozostawało ono statystycznie istotne. Odnotowano również nieistotny statystycznie trend w kierunku torsades przy stosowaniu dwóch lub więcej leków przeciwpsychotycznych. Do analizy włączano leki podane w ciągu pięciu dni poprzedzających epizod torsades.
Pobierz PDF i inne pliki
Interpretacja wyników badania
Brak związku między monoterapią lekami przeciwdepresyjnymi lub przeciwpsychotycznymi a torsades jest spójny z dotychczasową literaturą. Nawet leki o najwyższym potencjale wydłużania QT (np. citalopram, ziprazydon, iloperydona, tiorydazyna) nie są powszechnie łączone z torsades ani z nagłym zgonem sercowym. Wynika to częściowo z rzadkości torsades oraz ze stosunkowo niewielkiego wydłużenia QT (10–20 ms) wywołanego przez te leki.
Badanie wykazało jednak, że stosowanie dwóch lub więcej leków przeciwdepresyjnych stanowiło istotny czynnik ryzyka torsades, natomiast stosowanie dwóch lub więcej leków przeciwpsychotycznych zbliżało się do progu istotności. Ryzyko związane z polipragmazją było wcześniej sugerowane — szczególnie w odniesieniu do leków przeciwpsychotycznych, gdzie za czynnik zwiększający ryzyko uważano raczej skumulowaną dawkę niż liczbę stosowanych preparatów. W przypadku leków przeciwdepresyjnych koncepcja ta jest jednak nowa. Autorzy spekulują, że konieczność stosowania dwóch leków przeciwdepresyjnych może sygnalizować cięższy przebieg choroby, który sam w sobie może wiązać się z niekorzystnymi wynikami kardiologicznymi.
Augmentacja lekami przeciwdepresyjnymi a torsades
Co interesujące, leki przeciwdepresyjne powszechnie stosowane w augmentacji (bupropion, mirtazapina, trazodon) były najczęściej przepisywanymi lekami wśród przypadków torsades. Choć badanie nie spekuluje na temat tego związku, rodzi on pytania o potencjalną rolę tych leków w ryzyku torsades.
- Bupropion: Generalnie uznawany za lek niezwiązany z ryzykiem wydłużenia QT. Gdy pojawia się sygnał, wydaje się on być artefaktem — najprawdopodobniej wynikającym z tachykardii i korekcji metodą Bazetta.
- Mirtazapina: Dowody są niejednoznaczne; jedno z badań wykazało związek z wyższą częstością nagłego zgonu sercowego, jednak przyczynowość pozostała niejasna. Niektórzy kardiolodzy uważają ją wręcz za bezpieczniejszą niż SSRI, jednak brak na to mocnych danych.
- Trazodon: Nie jest powszechnie kojarzony z działaniem na odstęp QT, jednak badanie z 2020 roku wykazało, że w niektórych przypadkach wydłużał QT bardziej niż ziprazydon.
Pobierz PDF i inne pliki
Ograniczenia badania i kierunki przyszłych badań
Niewielka liczebność próby ogranicza możliwość wykrywania sygnałów dla poszczególnych leków. Wyniki dotyczące tzw. „innych leków przeciwdepresyjnych” mogą być przypadkowe lub wynikać z braku korekty na wielokrotne porównania. Niemniej uzyskane rezultaty są intrygujące i wymagają dalszych badań.
Badanie wykazało korelację między wartością odstępu QT a torsades (501 ms w grupie przypadków vs. 448 ms w grupie kontrolnej). Należy jednak unikać przypisywania arbitralnych wartości progowych QT dla oceny ryzyka, ponieważ torsades może wystąpić przy niższych wartościach QT, a u wielu pacjentów z QTc >500 ms torsades nigdy się nie rozwija.
W badaniu nie uwzględniono bradykardii, co stanowi jego istotne ograniczenie. Wielu ekspertów uważa bradykardię za najważniejszy czynnik ryzyka torsades — co może być tu istotne, zważywszy że wiele leków psychiatrycznych nieznacznie przyspiesza czynność serca.
Reassurująco, jedynie 2 spośród 110 pacjentów z torsades zmarło — jest to niski wskaźnik śmiertelności, prawdopodobnie wynikający z monitorowanego środowiska szpitalnego. Mimo to śmiertelność ogólna w grupie torsades była 3-krotnie wyższa niż w grupie kontrolnej.
Ochrona pacjentów wysokiego ryzyka
Potrzebne są dalsze badania nad polipragmazją lekami przeciwdepresyjnymi i przeciwpsychotycznymi oraz jej związkiem z torsades. Niniejsze badanie stawia jednak ważne pytania.
Dla pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka torsades wymagających farmakoterapii psychiatrycznej pewne perspektywy może otwierać interesujące odkrycie z obszaru badań nad substancjami psychedelicznymi. Ibogaina, substancja psychedeliczna stosowana w leczeniu uzależnień, wykazuje istotne właściwości wydłużające QT i wiąże się z historią przypadków nagłego zgonu.
Ostatnio jednak opracowano protokół stosowania ibogainy, który zakłada podawanie pacjentom wysokich dawek magnezu przed leczeniem. Wydaje się to istotnie zmniejszać ryzyko torsades. Wyniki wstępne są obiecujące, jednak potrzebne są dalsze badania.
W przyszłości podobne podejście mogłoby potencjalnie zostać zastosowane u pacjentów wysokiego ryzyka wymagających leków przeciwpsychotycznych, jako uzupełnienie rzetelnej oceny ryzyka i ścisłego monitorowania kardiologicznego.
Pobierz PDF i inne pliki
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study
Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette
Objectives and Methods
Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.
Results
At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.
Conclusions
In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.
Piśmiennictwo
Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.
