03. Czy agoniści receptora GLP-1 mogą podwyższać stężenie litu?

Wersja tekstowa

Jednym z poważniejszych błędów, jakie możemy popełnić jako klinicyści, jest nieodpowiednie monitorowanie stężenia litu. Wynika to z jego stosunkowo wąskiego indeksu terapeutycznego. Klinicznie skuteczny zakres stężeń w surowicy wynoszący 0,6–1,2 mEq/l leży zaledwie nieznacznie poniżej progu toksyczności, który wynosi 1,5 mEq/l.

Nawet po osiągnięciu stabilnej dawki rutynowe kontrole co 6–12 miesięcy mogą nie wychwycić zmian w funkcji nerek ani zaburzeń równowagi sodowej lub wodno-elektrolitowej, które wpływają na stężenie litu. Zmiany te są często wywoływane przez dołączenie lub odstawienie leków stosowanych jednocześnie, takich jak diuretyki, NLPZ i inhibitory ACE, spośród wielu innych.

W miarę jak nowe leki wchodzą do powszechnej praktyki klinicznej, mogą wywoływać nieoczekiwane interakcje. W Journal of Clinical Psychopharmacology opublikowano nową pracę opisującą trzy przypadki podwyższonego stężenia litu po włączeniu semaglutydu, przy czym u dwojga pacjentów wystąpiły objawy toksyczności litu.

DIPS: ocena prawdopodobieństwa interakcji lekowej

Ponieważ szczegółowy opis każdego przypadku wykracza poza zakres niniejszego Quick Take, najlepszym sposobem podsumowania jest posłużenie się skalą Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1]. DIPS to 10-punktowa lista kontrolna służąca do oceny prawdopodobieństwa interakcji lek–lek na podstawie różnych czynników.

Czynniki te obejmują:

• Obecność wcześniejszych wiarygodnych doniesień
• Przebieg czasowy
• Utrzymywanie się objawów podczas odstawienia leku i ponownego włączenia
• Alternatywne przyczyny
• Inne obiektywne dowody
• Zmiany zależne od dawki

Skala waha się od „wątpliwej” dla wyników poniżej 2 do „wysoce prawdopodobnej” dla wyników powyżej 8.

Przypadek 1: odwodnienie spowodowane zmniejszonym spożyciem płynów?

Najbardziej przekonującym elementem pierwszego przypadku jest fakt, że pacjent – 62-letni mężczyzna z chorobą afektywną dwubiegunową – był psychiatrycznie stabilny na licie przez cztery dekady. Obejmowało to ostatnie sześć lat ze stałą dawką 600 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu przyjmowanej wieczorem, przy podstawowym stężeniu litu wynoszącym 1,0 mEq/l. Wyjściowe stężenie kreatyniny wynosiło 1,41 mg/dl.

Po włączeniu semaglutydu pacjent jadł mniej, a spożycie płynów zmniejszyło się o połowę. Dwa tygodnie później wystąpiły: zamglone myślenie, trudności z koncentracją, zaburzenia równowagi, nasilenie drżenia oraz senność.

Po przyjęciu do szpitala stężenie litu w surowicy wynosiło 1,8 mEq/l. Kreatynina nieznacznie obniżyła się do 1,29 mg/dl. Istotne czynniki towarzyszące obejmowały stabilną przewlekłą chorobę nerek w stadium 3a oraz cukrzycę typu 2, a także inne leki, bez niedawnych zmian w farmakoterapii. Semaglutyd odstawiono, a lit ponownie włączono po wypisaniu ze szpitala.

Pierwszy przypadek otrzymał wynik DIPS równy 4, wskazując na możliwą interakcję pomiędzy semaglutydem a litem.

Przypadek 2: ponowne podwyższenie stężenia po wznowieniu leczenia

Drugi przypadek dotyczył 22-letniej kobiety z chorobą afektywną dwubiegunową, która przyjmowała lit przez dłuższy czas – od 9. roku życia – przy stosunkowo stałej dawce 900 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu. Nie miała wcześniejszych epizodów toksyczności.

Pacjentka przyjmowała semaglutyd z przerwami przez dwa lata, a w tym czasie odnotowano dwa przypadki podwyższonego stężenia litu podczas jego stosowania. Pierwszy wystąpił miesiąc przed zgłoszeniem się do szpitala, bez objawów toksyczności. Pacjentka odstawiła semaglutyd, lecz ponownie go włączyła w większej dawce osiem dni przed hospitalizacją.

Pięć dni przed przyjęciem do szpitala wystąpiły: zawroty głowy, bóle brzucha, drżenie, zaburzenia widzenia, nudności, wymioty i zmniejszenie apetytu. Przy przyjęciu stężenie litu wynosiło 2,1 mEq/l, a kreatynina 1,1 mg/dl – nieznacznie powyżej wartości wyjściowej wynoszącej 1,0 mg/dl.

Czynniki towarzyszące obejmowały BMI wynoszące 62 oraz niedoczynność tarczycy, a także inne leki, ponownie bez niedawnych zmian. Semaglutyd odstawiono, a lit ponownie włączono po wypisaniu ze szpitala.

Wynik DIPS dla tego przypadku wyniósł 3, wskazując na możliwą interakcję.

Przypadek 3: podwyższone stężenie bez jawnych objawów toksyczności

Trzeci i ostatni przypadek uzyskał najwyższy wynik DIPS równy 5, wskazując na prawdopodobną interakcję. Dotyczył 22-letniego mężczyzny z nieokreśloną postacią choroby afektywnej dwubiegunowej.

W miarę jak dawka semaglutydu była zwiększana, dawkę litu stopniowo redukowano z 2100 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu na dobę przy stężeniu 1,1 mEq/l do 1200 mg na dobę przy stężeniu 0,8 mEq/l. Autorzy wskazują, że stężenie litu w surowicy powinno być niższe po proporcjonalnie większej redukcji dawki, co sugeruje interakcję z semaglutydem.

W odróżnieniu od pozostałych przypadków, u pacjenta nie wystąpiły objawy toksyczności – nudności, wymioty ani biegunka. Kreatynina nie odbiegała istotnie od wartości 1,1 mg/dl. W ciągu dwóch miesięcy masa ciała zmniejszyła się ze 133 kg do 122 kg. Warto odnotować, że pacjent przyjmował również olanzapinę wśród innych leków, bez niedawnych zmian w farmakoterapii.

Potencjalne mechanizmy interakcji

Przy ustalaniu wyniku DIPS odjęto 2 punkty dla każdego przypadku, ponieważ interakcja była niespójna ze znanymi właściwościami semaglutydu lub litu. Autorzy przeanalizowali właściwości semaglutydu, aby ocenić, czy tę interakcję można było przewidzieć.

• Logiczny mechanizm mógłby obejmować zmianę funkcji nerek, jednak agoniści receptora GLP-1 wykazują korzystny wpływ na czynność nerek i zwiększają natriurezę, co prowadziłoby do obniżenia stężenia litu.
• Ponadto wiadomo, że semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, jednak ponieważ lit wchłania się w jelicie cienkim, trudno wyjaśnić jakikolwiek związek.
• Wreszcie supresja apetytu i zmniejszone spożycie płynów wywołane semaglutydem mogą prowadzić do utraty masy ciała i odwodnienia, skutkując podwyższeniem stężenia litu. Autorzy zwracają również uwagę, że 20% pacjentów przyjmujących semaglutyd zgłasza nudności, a 6% – wymioty, co stanowi kolejną przyczynę odwodnienia i podwyższenia stężenia litu. Efekt ten nie jest jednak swoisty dla semaglutydu i może być wywoływany przez każdy lek powodujący nudności.

Wnioski kliniczne i monitorowanie

Podsumowując, autorzy opisują trzy przypadki sugerujące możliwą do prawdopodobnej interakcję farmakokinetyczną pomiędzy semaglutydem a litem. Biorąc pod uwagę korzystny wpływ agonistów receptora GLP-1 na profil metaboliczny, możemy się spodziewać i mieć nadzieję, że coraz więcej naszych pacjentów będzie miało dostęp do tych leków.

Mój wniosek praktyczny jest następujący: należy traktować agonistów receptora GLP-1 jako klasę leków mogących potencjalnie podwyższać stężenie litu, choć poczekam na więcej dowodów, zanim prewencyjnie zredukowałbym dawkę litu zgodnie z sugestią autorów. Będę jednak omawiać z pacjentami objawy toksyczności litu w momencie rozpoczynania leczenia semaglutydem oraz zlecać dodatkowe monitorowanie jego stężenia w trakcie terapii.

Dodatkowe piśmiennictwo

1. Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review

Al-Soleiti, Majd MD; Leung, Jonathan G. PharmD, RPh, BCPP; Mubaydeen, Teeba MD; Markota, Matej MD; Abulseoud, Osama MD; Singh, Balwinder MD, MS; Sola, Christopher L. DO

Background

Lithium is a mainstay treatment for bipolar disorder, but its narrow therapeutic index and susceptibility to pharmacokinetic interactions make appropriate monitoring crucial. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), such as semaglutide, are increasingly prescribed for type 2 diabetes and weight management. Scarce evidence exists on the potential interaction between semaglutide and lithium.

Methods

We present 3 cases involving patients on stable lithium regimens who were initiated on semaglutide, reviewing potential mechanisms underlying the interaction between them.

Findings

In 2 cases, lithium levels increased significantly, leading to toxicity despite stable renal function and no changes in concurrent medications. In the third case, preemptive reductions in lithium dosage mitigated toxicity, although lithium levels remained higher than anticipated. Mechanistic hypotheses that might contribute to semaglutide-associated elevated lithium levels include altered kidney function, dehydration from reduced oral intake, vomiting, or diarrhea, and delayed gastric emptying.

Conclusions

To our knowledge, this is one of the first documented case series describing a potential interaction between semaglutide and lithium in the medical literature. These cases underscore the importance of vigilant monitoring when combining lithium with semaglutide, and potentially other GLP-1 RAs. Baseline renal function, hydration status, and lithium levels should be assessed before initiating semaglutide, and lithium levels should be monitored more frequently during therapy. Clinicians prescribing semaglutide to patients on lithium should exercise caution, monitor for signs of toxicity, and provide appropriate patient education. Further research is needed to elucidate the mechanisms of this potential interaction and its clinical significance.

Piśmiennictwo

Al-Soleiti, M.; Leung, J.; Mubaydeen, T.; Markota, M.; Abulseoud, O.; Singh, B. et al. (2025). Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(6):613-618.