02. Augmentacja vs. zmiana leku przeciwdepresyjnego w depresji geriatrycznej: kluczowe wyniki badania OPTIMUM

Wersja tekstowa

Depresja geriatryczna wymaga odrębnego podejścia terapeutycznego

Jeśli w swojej praktyce leczysz starszych pacjentów, wiesz, jak trudne może być skuteczne leczenie objawów depresyjnych w tej grupie. Podobnie jak psychiatrzy dziecięcy przypominają nam, że dzieci to nie tylko mali dorośli, musimy też pamiętać, że pacjenci geriatryczni mogą się istotnie różnić od młodszych dorosłych pod wieloma ważnymi względami. Obejmuje to zagadnienia farmakodynamiczne, tolerancję działań niepożądanych, a być może nawet patomechanizm i charakter objawów depresyjnych.

Oporność na leczenie stanowi poważny problem wśród starszych dorosłych z depresją. Nie możemy po prostu zakładać, że algorytmy terapeutyczne opracowane dla młodszych dorosłych znajdą zastosowanie również u pacjentów w podeszłym wieku. W tym kontekście pojawia się badanie, które dziś analizujemy.

Metodologia badania OPTIMUM

Badanie nosi nazwę OPTIMUM i pochodzi od angielskiego tytułu Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults (Optymalizacja wyników leczenia depresji opornej na leczenie u starszych dorosłych). Nie do końca wiadomo, jak z tego tytułu wynika akronim OPTIMUM, ale tak właśnie je nazwano. Pod pewnymi względami jest ono zbliżone do badania STAR*D, lecz przeprowadzone wśród starszych pacjentów.

Dziś robimy coś nieco innego. Zazwyczaj omawiamy badania zaraz po ich publikacji, ale dzisiejsze badanie z New England Journal of Medicine z 2023 roku jest na tyle istotne, że chcieliśmy mieć pewność, że zostanie omówione, nawet jeśli ukazało się kilka lat temu.

Jest to dwuetapowe, otwarte badanie kliniczne z udziałem starszych pacjentów z depresją oporną na leczenie, oceniające strategie augmentacji lub zmiany leku przeciwdepresyjnego.

Otwarta próba oznaczała, że pacjenci i klinicyści wiedzieli, jakie leki są stosowane, co mogło wpływać na wyniki. Osoby świadome przyjmowania dwóch leków mogły odczuwać, że ich depresja jest lepiej leczona niż te przyjmujące jeden lek. Jednak STAR*D również było badaniem otwartym, a tego typu próby lepiej odzwierciedlają realia kliniczne, w których pacjenci znają swoje leczenie.

Charakterystyka populacji i kryteria włączenia

Wszyscy pacjenci w tym badaniu byli oporni na leczenie, co oznaczało, że nie uzyskali odpowiedzi na co najmniej dwa leki przeciwdepresyjne stosowane w adekwatnej dawce i przez odpowiedni czas. Średnia liczba wcześniejszych prób leczenia przeciwdepresyjnego wynosiła około 2,3. Średni wiek pacjentów w etapie 1 wynosił 69 lat, byli to zatem stosunkowo młodsi pacjenci w wieku podeszłym.

Wykluczono większość poważnych chorób somatycznych. 2/3 pacjentów stanowiły kobiety. 84% badanych było rasy białej.

Etap 1: trzy ramiona terapeutyczne

W pierwszym etapie pacjentów losowo przydzielono do jednego z trzech ramion:

• Augmentacja aktualnie stosowanego leku przeciwdepresyjnego aripiprazolem
• Augmentacja bupropionem
• Zmiana leku na bupropion

Bupropion jest interesującym wyborem, ponieważ w badaniu STAR*D wykazano, że augmentacja bupropionem lub zmiana leku na bupropion była co najmniej tak samo skuteczna jak inne strategie terapeutyczne, a nawet je przewyższała.

Etap 2: lit lub nortryptylina

Pacjenci, u których w etapie 1 nie uzyskano remisji ani subiektywnej poprawy, lub którzy nie kwalifikowali się do etapu 1 – zazwyczaj ze względu na wcześniejsze stosowanie aripiprazolu lub bupropionu – byli następnie losowo przydzielani w etapie 2 do jednej z dwóch opcji:

• Augmentacja litem
• Zmiana leku na nortryptylinę

Autorzy zaznaczają, że wybór opcji dla każdego etapu oparty był na zaleceniach uzyskanych w wyniku badań ankietowych przeprowadzonych wśród klinicystów specjalizujących się w leczeniu depresji opornej na leczenie u starszych dorosłych.

Dobrostan psychiczny jako pierwszorzędowy punkt końcowy

Wśród ocenianych punktów końcowych znalazły się dobrostan psychiczny, remisja depresji oraz szereg zdarzeń niepożądanych. Dobrostan psychiczny jest interesującym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu dotyczącym depresji. Autorzy wskazują, że jego wybór wynikał z postulatów pacjentów uczestniczących w projektowaniu badania, którzy uznali tę miarę za najbardziej istotną z ich perspektywy.

Głos pacjentów odgrywa coraz ważniejszą rolę w projektowaniu badań naukowych. Granty Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) – takie jak ten finansujący omawiane badanie – stanowią przykład możliwości finansowania badań skoncentrowanych na pytaniach klinicznych formułowanych przez samych pacjentów. Są one coraz bardziej pożądane przez badaczy, zwłaszcza w obliczu ewoluującego krajobrazu federalnego finansowania nauki.

Można sobie wyobrazić, że pacjenci zwracają uwagę, iż standardowe punkty końcowe stosowane tradycyjnie w badaniach dotyczących depresji – remisja definiowana jako niski wynik w standardowej skali depresji lub odpowiedź terapeutyczna rozumiana jako redukcja wyniku o 50% lub więcej – mogą mieć mniejsze znaczenie dla chorego niż subiektywnie odczuwana jakość życia. Skala stosowana do oceny dobrostanu psychicznego w tym badaniu obejmuje elementy takie jak satysfakcja, szczęście, zaangażowanie poznawcze, poczucie sensu i celu.

Augmentacja aripiprazolem okazała się skuteczniejsza niż zmiana leku

W etapie 1 augmentacja aripiprazolem poprawiła wyniki dobrostanu w większym stopniu niż zmiana leku na bupropion. Co istotne, augmentacja bupropionem nie różniła się istotnie ani od augmentacji aripiprazolem, ani od zmiany leku na bupropion przy zastosowaniu z góry określonego progu p = 0,25.

Innymi słowy, na podstawie tego badania nie możemy stwierdzić, że augmentacja aripiprazolem była lepsza od augmentacji bupropionem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. Nie możemy również stwierdzić, że augmentacja bupropionem była lepsza niż zmiana leku na bupropion. Możemy jedynie powiedzieć, że augmentacja aripiprazolem była lepsza niż zmiana leku na bupropion.

Z drugiej strony, remisja wystąpiła u około 28% pacjentów w obu grupach augmentacji w porównaniu z zaledwie 19% w grupie zmiany leku na bupropion.

W etapie 2 wyniki były zbliżone w grupie augmentacji litem i w grupie zmiany leku na nortryptylinę. Remisję uzyskano u 19% pacjentów z pierwszej grupy i u 22% z drugiej.

Upadki były częste we wszystkich ramionach badania

Analizując zdarzenia niepożądane, w etapie 1 augmentacja bupropionem wiązała się z najwyższym odsetkiem upadków. Warto podkreślić, jak częste są upadki wśród starszych dorosłych z depresją – nawet w ramieniu z najniższym odsetkiem upadków, którym była augmentacja aripiprazolem, do upadku doszło u co trzeciego pacjenta w ciągu 10 tygodni.

Prawie 40% pacjentów w tym badaniu doświadczyło upadku w ciągu sześciu miesięcy przed jego rozpoczęciem. To bardzo wysoki odsetek. Niektórzy zwracają uwagę, że dawki bupropionu stosowane w badaniu – do 450 mg – były dość wysokie i titrowane dość szybko jak na starszych pacjentów. Mogło to przyczynić się do zwiększonej częstości upadków.

Częstość poważnych zdarzeń niepożądanych była zbliżona we wszystkich trzech grupach w etapie 1. W etapie 2 wskaźniki upadków i poważnych zdarzeń niepożądanych były podobne w obu grupach.

Autorzy preferują augmentację aripiprazolem

Chociaż augmentacja aripiprazolem nie różniła się istotnie od augmentacji bupropionem pod względem wyników dobrostanu, autorzy doszli do wniosku, że augmentacja aripiprazolem może być lepszą strategią ogólną u starszych dorosłych niż augmentacja bupropionem lub zmiana leku na bupropion. Wniosek ten oparty był zarówno na wynikach skuteczności, jak i profilu zdarzeń niepożądanych.

Wyzwania: niskie wskaźniki remisji i problemy z przestrzeganiem zaleceń

Należy podkreślić, że wszystkie oceniane interwencje cechowały się stosunkowo niskimi wskaźnikami remisji. Mniej niż jedna trzecia pacjentów w jakimkolwiek ramieniu osiągnęła remisję w ciągu 10-tygodniowego badania. Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych (adherence) stanowiło również istotny problem:

• W etapie 1 przestrzeganie zaleceń wynosiło 70% w grupach augmentacji, podczas gdy jedynie 40% w grupie monoterapii bupropionem.
• W etapie 2 jedynie 50% pacjentów przestrzegało zaleceń w obu ramionach terapeutycznych.
• Łącznie mniej niż 10% pacjentów zmieniających lek na bupropion lub stosujących augmentację litem osiągnęło docelową dawkę i remisję.

Zaskakujące jest dla mnie, że przestrzeganie zaleceń było lepsze w ramionach augmentacji w etapie 1 niż w ramieniu monoterapii. To raczej odwrotność tego, czego bym się spodziewał. W kilku wcześniejszych badaniach wykazano wprawdzie, że augmentacja jest skuteczniejsza niż zmiana leku, jednak eksperci wyrażają obawy, że augmentacja może prowadzić do większej liczby działań niepożądanych i interakcji lekowych. Można by sądzić, że zmniejszałoby to przestrzeganie zaleceń.

Fakt lepszego przestrzegania zaleceń w ramionach augmentacji można być może tłumaczyć wadą otwartego charakteru badania. Pacjenci mogli być świadomi możliwości augmentacji i zakładać, że jest to lepsza opcja. Mogło to skutkować mniejszym zaufaniem do schematu monoterapii, a tym samym gorszym przestrzeganiem zaleceń.

Polipragmazja nie zwiększyła częstości upadków

Jest dla mnie zaskakujące, że augmentacja faktycznie wiązała się z mniejszą liczbą upadków niż monoterapia, choć we wszystkich grupach odnotowano wysokie wskaźniki upadków. Przeczy to powszechnemu przekonaniu, że polipragmazja prowadzi do częstszych upadków.

Przypomina mi to badanie, które analizowaliśmy w ubiegłym roku, pokazujące, że przepisanie leków nasennych wiązało się faktycznie z niższym ryzykiem upadków bezpośrednio po wystawieniu recepty. Koncepcja zakładała tam, że leczenie bezsenności w istocie redukuje ryzyko upadków. Być może niniejsze badanie wskazuje, że leczenie depresji – a tym samym prawdopodobnie poprawa snu – również zmniejsza to ryzyko.

Brak wyraźnych różnic w zakresie zdarzeń niepożądanych

Fakt, że poważne zdarzenia niepożądane nie różniły się między ramionami, dostarcza bardziej uspokajających danych dotyczących stosowania leków przeciwpsychotycznych, takich jak aripiprazol, u starszych dorosłych. Niekiedy wyrażamy obawy dotyczące akatyzji związanej z aripiprazolem. Nie wydaje się, aby był to istotny problem w tym badaniu, gdyż subiektywne odczucia napięcia lub wewnętrznego niepokoju były podobne w poszczególnych grupach.

Niektóre listy opublikowane po ukazaniu się artykułu zwracają również uwagę na ryzyko późnych dyskinez związanych z aripiprazolem, choć mniejsze niż w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych. Czas trwania badania był prawdopodobnie zbyt krótki, aby uchwycić to konkretne działanie niepożądane.

Lit i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne u starszych dorosłych

Chociaż lit nie wypadł w tym badaniu tak dobrze, jak moglibyśmy się spodziewać pod względem skuteczności i przestrzegania zaleceń, stanowi to dobre przypomnienie, aby nie unikać stosowania litu u starszych dorosłych z obawy o bezpieczeństwo terapii. Często obserwuję taką postawę wśród lekarzy w trakcie szkolenia. Nie stwierdzono wyraźnych różnic w częstości poważnych zdarzeń niepożądanych w grupie leczonej litem w porównaniu z jakąkolwiek inną grupą.

Pomimo obaw związanych ze stosowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u starszych dorosłych ze względu na efekty antycholinergiczne i działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne, w tej grupie odnotowano liczbowo niższy odsetek upadków niż w grupach augmentacji litem lub bupropionem. Istotnym zastrzeżeniem jest to, że do badania włączono mniej pacjentów, niż pierwotnie zakładano. Badanie mogło być niewystarczająco zasilone statystycznie, aby wykryć istotne różnice w zakresie zdarzeń niepożądanych, dlatego należy zachować ostrożność przy wyciąganiu wniosków w tym obszarze.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Jak ostatecznie niniejsze badanie wpłynie na moją praktykę kliniczną? Uważam, że może skłonić mnie do częstszego rozważania augmentacji aripiprazolem u starszych dorosłych. Dotychczas myślałem o tym rozwiązaniu głównie w kontekście młodszych pacjentów. Na podstawie tego badania nie możemy stwierdzić, czy analogiczna korzyść dotyczyłaby augmentacji innymi lekami przeciwpsychotycznymi; wydaje się jednak, że aripiprazol ma pod tym względem pewne szczególne właściwości.

Badanie może również skłonić mnie do rzadszego stosowania monoterapii bupropionem u starszych dorosłych, zwłaszcza u tych, u których zawiodły już dwie poprzednie próby leczenia. Nie stosowałem tej strategii zbyt często przed zapoznaniem się z tym badaniem, ale wydaje się ona tutaj wyraźnie gorsza. Odróżnia to wyniki tego badania od wyników STAR*D przeprowadzonego u młodszych dorosłych.

Ważnym zastrzeżeniem przy rozważaniu wniosków dotyczących augmentacji w porównaniu ze zmianą leku jest fakt – na który zwrócono uwagę w jednym z listów – że mniejsza skuteczność zmiany leku może wskazywać na to, iż początkowe leki przeciwdepresyjne działały lepiej, niż uznawano. Brak skuteczności strategii zmiany leku może być zatem bardziej związany z odstawieniem tych początkowych leków.

Na koniec, interesujące wydaje mi się, że mirtazapina nie została uwzględniona w tym badaniu ani jako monoterapia, ani jako lek do augmentacji, ponieważ wydaje się ona obecnie strategią z wyboru u starszych pacjentów. Jest to z pewnością najczęstszy wybór obserwowany wśród lekarzy pierwszego kontaktu. Byłoby bardzo interesujące zobaczyć, jak ta strategia wypada w porównaniu z augmentacją aripiprazolem lub bupropionem, zarówno pod względem skuteczności, jak i działań niepożądanych. Mam nadzieję, że będzie to przedmiotem przyszłego badania, które będziemy mogli omówić w ramach Quick Takes.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression

Eric J. Lenze, M.D., Benoit H. Mulsant, M.D., Steven P. Roose, M.D., Helen Lavretsky, M.D., Charles F. Reynolds III, M.D., Daniel M. Blumberger, M.D., Patrick J. Brown, Ph.D., +11 , and Jordan F. Karp, M.D.

Background

The benefits and risks of augmenting or switching antidepressants in older adults with treatment-resistant depression have not been extensively studied.

Methods

We conducted a two-step, open-label trial involving adults 60 years of age or older with treatment-resistant depression. In step 1, patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to augmentation of existing antidepressant medication with aripiprazole, augmentation with bupropion, or a switch from existing antidepressant medication to bupropion. Patients who did not benefit from or were ineligible for step 1 were randomly assigned in step 2 in a 1:1 ratio to augmentation with lithium or a switch to nortriptyline. Each step lasted approximately 10 weeks. The primary outcome was the change from baseline in psychological well-being, assessed with the National Institutes of Health Toolbox Positive Affect and General Life Satisfaction subscales (population mean, 50; higher scores indicate greater well-being). A secondary outcome was remission of depression.

Results

In step 1, a total of 619 patients were enrolled; 211 were assigned to aripiprazole augmentation, 206 to bupropion augmentation, and 202 to a switch to bupropion. Well-being scores improved by 4.83 points, 4.33 points, and 2.04 points, respectively. The difference between the aripiprazole-augmentation group and the switch-to-bupropion group was 2.79 points (95% CI, 0.56 to 5.02; P = 0.014, with a prespecified threshold P value of 0.017); the between-group differences were not significant for aripiprazole augmentation versus bupropion augmentation or for bupropion augmentation versus a switch to bupropion. Remission occurred in 28.9% of patients in the aripiprazole-augmentation group, 28.2% in the bupropion-augmentation group, and 19.3% in the switch-to-bupropion group. The rate of falls was highest with bupropion augmentation. In step 2, a total of 248 patients were enrolled; 127 were assigned to lithium augmentation and 121 to a switch to nortriptyline. Well-being scores improved by 3.17 points and 2.18 points, respectively (difference, 0.99; 95% CI, -1.92 to 3.91). Remission occurred in 18.9% of patients in the lithium-augmentation group and 21.5% in the switch-to-nortriptyline group; rates of falling were similar in the two groups.

Conclusions

In older adults with treatment-resistant depression, augmentation of existing antidepressants with aripiprazole improved well-being significantly more over 10 weeks than a switch to bupropion and was associated with a numerically higher incidence of remission. Among patients in whom augmentation or a switch to bupropion failed, changes in well-being and the occurrence of remission with lithium augmentation or a switch to nortriptyline were similar. (Funded by the Patient-Centered Outcomes Research Institute; OPTIMUM ClinicalTrials.gov number, NCT02960763.).

Piśmiennictwo

Lenze, E.; Mulsant, B.; Roose, S.; Lavretsky, H.; Reynolds, C.; Blumberger, D. et al. (2023). Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression. The New England Journal of Medicine; 388(12):1067-1079.