W skrócie
Dekstrometorfan/bupropion (DXM/BUP) jest pierwszym doustnym antagonistą receptora NMDA zatwierdzonym w leczeniu dużej depresji (MDD) oraz pierwszym lekiem niebędącym przeciwpsychotycznym, zatwierdzonym w leczeniu pobudzenia związanego z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera.
Bupropion hamuje metabolizm dekstrometorfanu, zwiększając jego biodostępność.
W MDD główną zaletą kliniczną preparatu jest szybki początek działania przeciwdepresyjnego.
W leczeniu pobudzenia w chorobie Alzheimera preparat stanowi opcję nieantypsychotyczną, która pozwala uniknąć ostrzeżenia o zwiększonej śmiertelności zawartego w ramce ostrzegawczej, dotyczącego atypowych leków przeciwpsychotycznych.
Silne hamowanie CYP2D6, ryzyko drgawek, ryzyko hiponatremii u osób starszych oraz potencjał nadużywania wymagają starannej kwalifikacji pacjentów i monitorowania w przypadku obu wskazań.
| Duża depresja (MDD) | Pobudzenie w chorobie Alzheimera | |
|---|---|---|
| Rozważyć, gdy | • Priorytetem jest szybka odpowiedź przeciwdepresyjna • Niewystarczająca odpowiedź na SSRI/SNRI pierwszego rzutu • Depresja z wyraźnie zaznaczonym zmęczeniem lub anhedonią (składnik bupropionowy) • Istotne jest uniknięcie dysfunkcji seksualnych związanych ze stosowaniem SSRI/SNRI |
• Umiarkowane do ciężkiego przetrwałe pobudzenie wymagające interwencji farmakologicznej • Priorytetem jest uniknięcie ekspozycji na leki przeciwpsychotyczne • Możliwe jest regularne dawkowanie dwa razy na dobę (BID) (nie do stosowania doraźnego (PRN)) |
| Alternatywa | Esketamina: wskazana w TRD; DXM/BUP nie utrzymał przewagi ponad 2. tydzień w badaniach dotyczących TRD [1,2] | Brekspirazol: pierwsza zatwierdzona cząsteczka w tym wskazaniu (2023 r.), jednak objęta ramkowym ostrzeżeniem o śmiertelności charakterystycznym dla klasy leków przeciwpsychotycznych; brak danych z badań porównawczych z DXM/BUP [3] |
| Szczególne ostrzeżenia dla wskazania | • Ciąża lub karmienie piersią | • Ryzyko hiponatremii u pacjentów geriatrycznych (zwłaszcza przy stosowaniu leków moczopędnych lub serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych) • Ryzyko upadków nasilone przez wyjściowe zaburzenia chodu i funkcji poznawczych • Jednoczesne stosowanie inhibitorów cholinesterazy (donepezyl, galantamina) będących substratami CYP2D6 |
Bezwzględne przeciwwskazania
- Zaburzenia drgawkowe lub zaburzenia odżywiania w wywiadzie (jadłowstręt psychiczny/żarłoczność psychiczna)
- Nagłe odstawienie alkoholu, benzodiazepin, barbituranów lub leków przeciwpadaczkowych
- Jednoczesne lub niedawne (w ciągu 14 dni) stosowanie MAOI
- Znana nadwrażliwość na bupropion lub dekstrometorfan
Inne względy dotyczące przepisywania
- Czynne zaburzenie używania substancji psychoaktywnych lub podejrzenie nielegalnego rozprowadzania dekstrometorfanu
- Duże ryzyko interakcji lekowych za pośrednictwem CYP2D6 (silny inhibitor — zob. Farmakokinetyka)
- Koszt leczenia stanowi istotną barierę
Farmakodynamika i mechanizm działania
- Składnik dekstrometorfanu (DXM):
- Antagonizm receptora NMDA (dekstrometorfan)
- Zapewnia modulację glutamatergiczną podobną do ketaminy i esketaminy [4]
- Blokada NMDA pośrednio nasila przekaźnictwo przez receptory AMPA, zwiększa uwalnianie BDNF i aktywuje mTOR, stymulując synaptogenezę i powstawanie kolców dendrytycznych w korze przedczołowej [5–7]
- W MDD: postulowany substrat szybkiego początku działania przeciwdepresyjnego; w badaniu GEMINI oddzielenie od placebo nastąpiło już w 1. tygodniu [4,8]
- W pobudzeniu w przebiegu choroby Alzheimera: może modulować ekscytotoksyczne przekaźnictwo glutamatergiczne zaangażowane w neuropsychiatryczne objawy otępienia, choć dokładny mechanizm nie został ustalony [3]
- Agonizm receptora σ-1 (dekstrometorfan)
- Składnik bupropionu:
- Rola farmakokinetyczna:
- Blokada CYP2D6 zwiększa ekspozycję na dekstrometorfan i wydłuża jego okres półtrwania ~3-krotnie do 22 godzin, umożliwiając osiągnięcie klinicznie istotnych stężeń DXM w mózgu po podaniu doustnej kombinacji [3]
- W MDD: wnosi tradycyjną monoaminergiczną aktywność przeciwdepresyjną; w badaniu ASCEND kombinacja okazała się skuteczniejsza niż sam bupropion, potwierdzając, że dekstrometorfan dodaje przyrostową skuteczność [11]
- W pobudzeniu w przebiegu choroby Alzheimera: efekty monoaminergiczne bupropionu nie wydają się odpowiedzialne za działanie przeciwpobudzeniowe; ramię z samym bupropionem w badaniu ADVANCE zostało zakończone z powodu braku skuteczności [3]
- Rola farmakokinetyczna:
Farmakokinetyka
Metabolizm i interakcje farmakokinetyczne
- Dekstrometorfan jest metabolizowany głównie przez enzym CYP2D6 do swojego głównego, słabiej aktywnego metabolitu — dekstrorfanu [3]
- Bupropion i jego metabolity są silnymi, kompetycyjnymi inhibitorami CYP2D6 [3]
- Hamowanie to istotnie zwiększa stężenie dekstrometorfanu w osoczu i wydłuża jego okres półtrwania
-
Bupropion jest metabolizowany w wątrobie za pośrednictwem CYP2B6 do aktywnego metabolitu — hydroksybupropionu (główna droga metabolizmu) [3,12]
-
Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion powstają na drodze metabolizmu nieangażującego CYP (wtórna droga metabolizmu)
-
Stężenia dekstrometorfanu/bupropionu zwiększają:
- Silne inhibitory CYP2D6 (np. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna)
- Dalej zwiększają stężenia dekstrometorfanu ponad efekt wywołany samym bupropionem
- Zmniejszyć dawkę dekstrometorfanu/bupropionu do jednej tabletki raz na dobę rano [3]
- Inhibitory CYP2B6 (np. klopidogrel)
- Mogą zwiększać stężenia zarówno bupropionu, jak i dekstrometorfanu w osoczu.
- Monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych [3]
- Silne inhibitory CYP2D6 (np. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna)
-
Stężenia dekstrometorfanu/bupropionu zmniejszają:
- Silne induktory CYP2B6 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina, efawirenz)
- Istotnie zmniejszają stężenia zarówno bupropionu, jak i dekstrometorfanu w osoczu, co może obniżać skuteczność leczenia
- Należy unikać jednoczesnego stosowania [3]
- Silne induktory CYP2B6 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina, efawirenz)
-
Bupropion i jego metabolity mogą zwiększać stężenia substratów CYP2D6, w tym:
- Leków przeciwdepresyjnych (wenlafaksyna, duloksetyna, nortryptylina, imipramina, dezypramina, paroksetyna, fluoksetyna, sertralina)
- Dawkę wortioksetyny należy zmniejszyć o 50 % przy jednoczesnym stosowaniu z bupropionem. Należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.
- Leków przeciwpsychotycznych (haloperydol, rysperydon, arypiprazol)
- Jednoczesne stosowanie z iloperydonem obniża próg drgawkowy i nasila ryzyko wydłużenia odstępu QT. Należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.
- Beta-adrenolityków (metoprolol)
- Leków antyarytmicznych klasy 1C (propafenon, flekainid)
- Inhibitorów cholinesterazy stosowanych w chorobie Alzheimera (donepezyl, galantamina)
- Monitorować w kierunku cholinergicznych działań niepożądanych (bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, omdlenia) przy jednoczesnym stosowaniu z dekstrometorfanem/bupropionem
- Rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP2D6 przy jednoczesnym stosowaniu
- Z drugiej strony leki wymagające aktywacji przez CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą wykazywać zmniejszoną skuteczność
- Leków przeciwdepresyjnych (wenlafaksyna, duloksetyna, nortryptylina, imipramina, dezypramina, paroksetyna, fluoksetyna, sertralina)
Interakcje farmakodynamiczne
- MAOI
- Stosowanie przeciwwskazane ze względu na wysokie ryzyko przełomu nadciśnieniowego i zespołu serotoninowego
- Wymagany 14-dniowy okres wypłukiwania przy zamianie na MAOI lub z MAOI [3]
- Leki serotoninergiczne (np. SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, tryptany)
- Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego
- Ściśle monitorować pacjenta w kierunku objawów. W przypadku wystąpienia zespołu serotoninowego odstawić lek [3]
- Jednoczesne stosowanie serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych zwiększa również ryzyko hiponatremii [3]
- Stanowi to szczególne zagrożenie u pacjentów w podeszłym wieku z pobudzeniem w przebiegu choroby Alzheimera
- Leki obniżające próg drgawkowy (np. inne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, teofilina, ogólnoustrojowe kortykosteroidy)
- Addytywne ryzyko napadów drgawkowych wynikające ze składnika bupropionowego
- Stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. W przypadku wystąpienia napadu drgawkowego dekstrometorfan/bupropion musi zostać trwale odstawiony [3]
- Leki dopaminergiczne (np. lewodopa, amantadyna)
- Mogą zwiększać ryzyko toksyczności OUN (niepokój, pobudzenie, drżenie)
- Stosować z ostrożnością i monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych [3]
- Digoksyna
- Bupropion może obniżać stężenie digoksyny w osoczu.
- Monitorować stężenie digoksyny po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania [3]
- Alkohol
- Może zwiększać ryzyko neuropsychiatrycznych działań niepożądanych lub zmniejszać tolerancję alkoholu
- Spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum lub całkowicie go unikać [3]
- Fałszywie dodatnie wyniki badań przesiewowych w kierunku narkotyków
Okres półtrwania
- Po osiągnięciu stanu stacjonarnego (w ciągu 8 dni) średni eliminacyjny okres półtrwania wynosi:
- Aktywne metabolity bupropionu mają dłuższe okresy półtrwania (treohydrobupropion: ~33 godziny; erytrohydrobupropion: ~44 godziny)
Postacie farmaceutyczne
- O zmodyfikowanym uwalnianiu:
- Tabletki
- 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu / 105 mg chlorowodorku bupropionu
- Stosowane w MDD oraz jako docelowa/podtrzymująca dawka w pobudzeniu w przebiegu choroby Alzheimera
- 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu / 105 mg chlorowodorku bupropionu
- Nowa moc wprowadzona na potrzeby miareczkowania w pobudzeniu w przebiegu choroby Alzheimera; niestosowana w MDD [3]
- Auvelity
- 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu / 105 mg chlorowodorku bupropionu
- Tabletki
- Rozważania dotyczące substytucji lekiem generycznym:
- Dekstrometorfan:
- Dostępny jako syrop generyczny na receptę lub bez recepty (7,5 ml odpowiada zazwyczaj dawce 45 mg)
- Znacznie niższy koszt (~20 USD/miesiąc w porównaniu z ~1 200 USD/miesiąc dla markowej kombinacji)
- Bupropion:
- Generyczna postać o natychmiastowym uwalnianiu: 100 mg dwa razy na dobę lub 200 mg raz na dobę zapewnia dawkowanie zbliżone do składnika 105 mg w markowej kombinacji
- Dekstrometorfan:
- Rozważania dotyczące postaci farmaceutycznej:
- Można stosować z posiłkiem lub bez
- Tabletki należy połykać w całości
- Nie można ich kruszyć, dzielić ani żuć
Wskazania
Wskazania zatwierdzone przez FDA
Duże zaburzenie depresyjne (MDD)
- Pierwsza doustna kombinacja antagonisty receptora NMDA zatwierdzona dla dorosłych z MDD [3]
- Szybki początek działania
- Wyższa skuteczność niż bupropion SR w monoterapii
- W badaniu ASCEND wykazano oddzielenie od bupropionu SR w 6. tygodniu, co potwierdza swoisty wkład dekstrometorfanu w całkowitą skuteczność leczenia [11]
- Może być rozważany u pacjentów wymagających szybszej ulgi objawowej lub wykazujących niewystarczającą odpowiedź na leki przeciwdepresyjne pierwszego rzutu
- Ograniczone długoterminowe dane porównawcze, wysoki koszt oraz potencjał dekstrometorfanu do nadużywania mogą jednak ograniczać jego rutynowe stosowanie [1]
- Kwestia trwałości efektu: nieopublikowane badanie w depresji lekoopornej wykazało wczesne oddzielenie od bupropionu w 1.–2. tygodniu, jednak przewaga ta nie utrzymała się w 6. tygodniu, co wskazuje na potrzebę uzyskania wyników potwierdzających [1,2]
- Dawkowanie:
- Dawka początkowa: jedna tabletka (45 mg dekstrometorfanu / 105 mg bupropionu) raz na dobę rano [3]
- Dawka docelowa: po 3 dniach zwiększyć do maksymalnego zalecanego dawkowania wynoszącego jedną tabletkę dwa razy na dobę (BID), z odstępem co najmniej 8 godzin między dawkami [3]
- Dawka maksymalna: 90 mg dekstrometorfanu / 210 mg bupropionu (dwie tabletki na dobę) [3]
- Silne inhibitory CYP2D6 lub znani słabi metabolizerzy CYP2D6: jedna tabletka 45/105 mg raz na dobę [3]
Pobudzenie związane z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera
- Pierwszy lek przeciwpobudzeniowy niebędący lekiem przeciwpsychotycznym zatwierdzony przez FDA w tym wskazaniu (kwiecień 2026 r.) i drugi lek ogółem po breksipiprazolu [3,15]
- Pozycjonowanie kliniczne
- Stanowi opcję terapeutyczną dla pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim pobudzeniem wymagającym interwencji farmakologicznej, szczególnie gdy priorytetem jest unikanie oznakowania ostrzeżeniami dotyczącymi śmiertelności właściwymi dla klasy leków przeciwpsychotycznych
- Strategie niefarmakologiczne pozostają leczeniem pierwszego rzutu i powinny być kontynuowane równolegle z leczeniem farmakologicznym
- Nie jest wskazany do stosowania doraźnie (PRN) w ostrych epizodach pobudzenia
- Skuteczność potwierdzono wyłącznie przy regularnym dawkowaniu dwa razy na dobę (BID) [3]
- Podstawa dowodowa
- Skuteczność w fazie ostrej (ADVANCE, N=366, NCT03226522):
- Istotne statystycznie zmniejszenie pobudzenia w 5-tygodniowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu RCT u pacjentów w wieku 65–90 lat z prawdopodobną chorobą Alzheimera i umiarkowanym lub ciężkim pobudzeniem
- Ramię porównawcze z samym bupropionem zostało przerwane z powodu braku skuteczności (futility) [3]
- Leczenie podtrzymujące (ACCORD-2, N=456, NCT04947553):
- U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie i kontynuowali przyjmowanie DXM/BUP, czas do nawrotu był istotnie statystycznie dłuższy niż u pacjentów przełączonych na placebo w długoterminowym badaniu z randomizowanym odstawieniem leku
- 26-tygodniowy wskaźnik nawrotów wyniósł ≈10 % przy aktywnym leku w porównaniu z ≈30 % przy placebo [3]
- Skuteczność w fazie ostrej (ADVANCE, N=366, NCT03226522):
- Dawkowanie (schemat titracji różni się od schematu stosowanego w MDD)
- Dni 1–7: jedna tabletka 30 mg / 105 mg raz na dobę rano [3]
- Dzień 8: zwiększenie do 30 mg / 105 mg dwa razy na dobę (BID) (≥8 godzin odstępu), w zależności od tolerancji
- Dzień 15: zwiększenie do maksymalnej zalecanej dawki 45 mg / 105 mg dwa razy na dobę (BID) (≥8 godzin odstępu), w zależności od tolerancji
- Nie przekraczać dwóch dawek na dobę [3]
- Silne inhibitory CYP2D6, znani słabi metabolizerzy CYP2D6 lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek: nie zwiększać dawki powyżej 45/105 mg raz na dobę (zob. Stosowanie w populacjach szczególnych) [3]
- Monitorowanie przed rozpoczęciem leczenia
- Ocena ciśnienia tętniczego krwi przed leczeniem i okresowo w jego trakcie (składowa bupropionowa)
- Oznaczenie stężenia sodu w surowicy przed leczeniem z ponowną kontrolą w pierwszych tygodniach terapii u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących leki moczopędne lub jednocześnie stosujących serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne [3]
- Ocena ryzyka upadków: zawroty głowy, senność i zdarzenia związane z chodem są częste w tej populacji [3]
Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi
- Depresja lekooporna oraz objawy poznawcze i lękowe w przebiegu MDD są badane w otwartych badaniach i badaniach przedłużonych (np. COMET-TRD, EVOLVE); dostępne dowody mają charakter wstępny i nie są poparte zaleceniami wytycznych klinicznych [1]
- Nie istnieją obecnie żadne inne dobrze udokumentowane zastosowania kombinacji dekstrometorfanu z bupropionem poza wskazaniami rejestracyjnymi.
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
Profil działań niepożądanych różni się w zależności od wskazania. Podane poniżej wartości częstości pochodzą z kluczowych badań kontrolowanych placebo.
| Działanie niepożądane | MDD¹ | Pobudzenie w chorobie Alzheimera² |
|---|---|---|
| Neurologiczne | ||
| Zawroty głowy | 16 % | 9 % |
| Senność | 7 % | 8 % |
| Ból głowy | 8 % | 4 % |
| Zmęczenie | — | 6 % |
| Stan splątania | — | 3 % |
| Żołądkowo-jelitowe | ||
| Nudności | 13 % | 5 % |
| Biegunka | 7 % | — |
| Niestrawność | — | 6 % |
| Suchość w ustach | 6 % | 4 % |
| Zaparcie | 4 % | 3 % |
| Psychiatryczne / inne | ||
| Dysfunkcje seksualne | 6 % | — |
| Nadmierne pocenie się | 5 % | — |
| Lęk | 4 % | — |
| Bezsenność | 4 % | — |
| Objawy psychotyczne | — | 3 % |
| Kaszel | — | 3 % |
| Zakażenie bakteryjne | — | 3 % |
¹ GEMINI, 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w MDD (N=162); odstawienie leku z powodu działań niepożądanych: 4 % (vs. 0 % w grupie placebo) [3,8]
² ADVANCE, 5-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w pobudzeniu w chorobie Alzheimera (N=159); odstawienie leku z powodu działań niepożądanych: 1,3 % (vs. 1,3 % w grupie placebo) [3]
Postępowanie kliniczne
- Wspólne dla wszystkich wskazań
- Zawroty głowy
- Najczęstsze działanie niepożądane [3,8]
- Należy zastosować środki ostrożności w celu zmniejszenia ryzyka upadków, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami motorycznymi lub wywiadem upadków
- Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas obsługi maszyn i prowadzenia pojazdów do czasu ustalenia, jak dekstrometorfan/bupropion wpływa na ich sprawność
- Senność
- Pomimo zawartości bupropionu, który wykazuje typowo działanie aktywizujące
- W przypadku utrzymującej się sedacji należy rozważyć dawkowanie poranne
- Nudności
- Można je ograniczyć, przyjmując lek z posiłkiem; zwykle ustępują w ciągu pierwszego tygodnia
- W przypadku epizodu dużej depresji (MDD) rzadziej prowadzą do przerwania terapii niż w przypadku SSRI [8]
- Lęk
- Główna przyczyna przerwania leczenia (2 % pacjentów w badaniu GEMINI)
- Należy monitorować stan pacjenta w trakcie początkowego miareczkowania dawki [3]
- Bezsenność
- Należy zachować odstęp ≥8 godzin między dawkami i unikać dawkowania wieczornego
- Nadmierne pocenie się (hyperhidrosis) może wymagać dostosowania dawki, jeśli jest uciążliwe
- Zawroty głowy
- Specyficzne dla MDD
- Dysfunkcje seksualne
- Istotnie rzadsze niż w przypadku SSRI/SNRI
- Składnik bupropionowy może faktycznie łagodzić seksualne działania niepożądane [16]
- Należy rozważyć dekstrometorfan/bupropion u pacjentów z dysfunkcjami seksualnymi wywołanymi przez SSRI
- Dysfunkcje seksualne
- Specyficzne dla pobudzenia w przebiegu choroby Alzheimera
- Objawy psychotyczne (3 % w grupie leku aktywnego vs. 0 % w grupie placebo)
- Termin zbiorczy obejmujący katatonię, urojenia i halucynacje (wzrokowe i inne)
- Należy pouczyć opiekunów, aby zgłaszali nowo pojawiające się zaburzenia percepcji [3]
- Stan splątania (3 %)
- Obejmuje majaczenie i dezorientację [3]
- Może być trudny do odróżnienia od podstawowego postępu otępienia i może wymagać czasowego wstrzymania leczenia
- Ryzyko upadków jest zwiększone przez współistniejące zaburzenia chodu i funkcji poznawczych
- Objawy psychotyczne (3 % w grupie leku aktywnego vs. 0 % w grupie placebo)
Ciężkie działania niepożądane
- Drgawki
- Ryzyko zależne od dawki, związane z bupropionem [3]
- Przeciwwskazany u pacjentów z padaczką, zaburzeniami odżywiania (zwłaszcza bulimią) lub odstawieniem alkoholu/benzodiazepin
- Czynniki ryzyka: uraz głowy, guzy OUN, zaburzenia metaboliczne, jednoczesne stosowanie leków obniżających próg drgawkowy [3]
- Nie należy przekraczać dawki maksymalnej wynoszącej 2 tabletki na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy pacjent nie przyjmuje innych produktów zawierających bupropion.
- Nadciśnienie tętnicze i działania sercowo-naczyniowe
- Ryzyko zwiększone podczas stosowania MAOI, nikotynowej terapii zastępczej lub leków nasilających aktywność dopaminergiczną/noradrenergiczną [3]
- Należy monitorować ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie
- Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej istniejącym nadciśnieniem tętniczym lub chorobą sercowo-naczyniową
- Hiponatremia (aktualizacja w etykiecie z 2026 r.)
- Może wystąpić podczas stosowania dekstrometorfanu/bupropionu, często za pośrednictwem SIADH
- W badaniach przedrejestracyjnych odnotowano jeden przypadek stężenia sodu w surowicy wynoszącego 115 mmol/L [3]
- Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni, co ma szczególne znaczenie w populacji z pobudzeniem w przebiegu choroby Alzheimera
- Ryzyko jest zwiększone przez jednoczesne stosowanie serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych, diuretyków lub odwodnienie
- Objawy (ból głowy, trudności z koncentracją, zaburzenia pamięci, splątanie, osłabienie, niestabilność chodu prowadząca do upadków) znacznie pokrywają się z postępem otępienia [3]
- Należy obniżyć próg decyzji o oznaczeniu stężenia sodu, jeśli stan kliniczny pacjenta ulega pogorszeniu
- Może wystąpić podczas stosowania dekstrometorfanu/bupropionu, często za pośrednictwem SIADH
- Aktywacja manii/hipomanii
- Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, istnieje ryzyko wywołania epizodu maniakalnego lub hipomaniakalnego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć chorobę afektywną dwubiegunową [3]
- W opisie przypadku udokumentowano objawy manii wywołane przez dekstrometorfan u pacjenta z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmującego lit [17]
- Połączenie dekstrometorfanu i memantyny było oceniane w badaniu klinicznym dotyczącym leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej [18]
- Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów maniakalnych, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia
- Zespół serotoninowy
- Ryzyko podczas jednoczesnego stosowania SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, tryptanów lub innych leków serotoninergicznych [3]
- Przeciwwskazany z MAOI (wymagany 14-dniowy okres wymywania) [3]
- Należy monitorować objawy: hipertermię, sztywność mięśni, niestabilność autonomiczną, zmiany stanu psychicznego
- Psychoza i reakcje neuropsychiatryczne
- Bupropion może powodować urojenia, omamy, paranoję i splątanie [3,19]
- Przedawkowanie dekstrometorfanu może powodować toksyczną psychozę [20]
- Ryzyko jest zwiększone przy wyższych dawkach lub u osób predysponowanych
- Należy odstawić lek w przypadku wystąpienia objawów psychotycznych
- W badaniu ADVANCE u 3 % pacjentów otrzymujących lek aktywny rozwinęły się objawy psychotyczne (vs. 0 % w grupie placebo), a u 3 % wystąpiło splątanie lub majaczenie (vs. 1 % w grupie placebo) [3]
- Należy pouczyć opiekunów, aby zgłaszali nowo pojawiające się zmiany percepcji lub funkcji poznawczych
- Jaskra z zamkniętym kątem przesączania
- Rozszerzenie źrenicy wywołane przez bupropion może wywołać atak ostrego zamknięcia kąta u pacjentów z anatomicznie wąskim kątem przesączania [3,21]
- Należy wyselekcjonować pacjentów z wąskim kątem przesączania, u których nie wykonano irydektomii
- Należy poinformować pacjentów o objawach: bólu oka, zmianach ostrości widzenia, zaczerwienieniu i obrzęku oka
Potencjał nadużywania
- Dekstrometorfan jest dostępny bez recepty jako lek przeciwkaszlowy, który w dawkach ponadterapeutycznych wywołuje efekty upajające, halucynogenne i dysocjacyjne [22]
- Rekreacyjne stosowanie DXM jest niekiedy określane slangowymi terminami „robo-tripping” lub „skittling”, których przedrostek pochodzi od nazwy handlowej Robitussin, a także „Triple Cs” [23]
- Odnotowano przypadki śmiertelnych przedawkowań, w których przyczyną zgonu była toksyczność dekstrometorfanu [24]
- Bupropion, znany jako „kokaina biedaka” ze względu na działanie zbliżone do stymulantów, zdobył tę uliczną nazwę i jest najczęściej nadużywanym lekiem przeciwdepresyjnym — liczba przypadków nadużywania wzrosła o 75 % w latach 2000–2012 [25–27]
- Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak nadużywania, szczególnie tych z wywiadem zaburzeń związanych z używaniem substancji
Stosowanie w populacjach szczególnych
Ciąża
- Nie zalecany: badania na zwierzętach wykazują szkodliwy wpływ na płód i budzą obawy dotyczące neurotoksyczności.
- Producent zaleca przerwanie leczenia u kobiet w ciąży [3]
- U kobiet planujących zajście w ciążę należy zastosować alternatywne leczenie.
Karmienie piersią
- Karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii ani przez 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki ze względu na potencjalną neurotoksyczność [3]
- Bupropion i jego aktywne metabolity przenikają do mleka ludzkiego (≈ 2 % dawki matki przeliczonej na masę ciała).
- Stężenie dekstrometorfanu w mleku ludzkim jest nieznane.
Niewydolność wątroby
- Łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności wątroby (Child-Pugh A lub B):
- Modyfikacja dawki nie jest konieczna [3]
- Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (Child-Pugh C):
- Stosowanie nie jest zalecane (brak danych z badań) [3]
Zaburzenie czynności nerek
- Łagodne zaburzenie (eGFR ≥60 mL/minutę/1,73 m²):
- Modyfikacja dawki nie jest konieczna
- Umiarkowane zaburzenie (eGFR 30–59 mL/minutę/1,73 m²):
- Ciężkie zaburzenie / schyłkowa niewydolność nerek (eGFR <30
mL/minutę/1,73 m²):- Stosowanie nie jest zalecane (brak danych z badań) [3]
Osoby z wolnym metabolizmem CYP2D6
- U wolnych metabolizerów stężenie dekstrometorfanu jest około 3-krotnie wyższe
- MDD:
- Jedna tabletka 45/105 mg raz na dobę rano [3]
- Pobudzenie w przebiegu choroby Alzheimera:
- Rozpocząć od 30/105 mg raz na dobę
- W 8. dniu zwiększyć do 45/105 mg raz na dobę w zależności od tolerancji
- Nie zwiększać do dawkowania dwa razy na dobę (BID) [3]
Osoby w podeszłym wieku
- Kluczowe badania w MDD wykluczały pacjentów w wieku ≥65 lat; farmakokinetyka u zdrowych ochotników w podeszłym wieku była podobna jak u młodszych dorosłych [3]
- Badania nad pobudzeniem w przebiegu choroby Alzheimera objęły 720 pacjentów w wieku ≥65 lat (w tym 352 w wieku ≥75 lat); nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa ani skuteczności [3]
- Hiponatremia występuje częściej w tej populacji (patrz Ciężkie działania niepożądane → Hiponatremia) [3]
- Należy oznaczyć wyjściowe stężenie sodu i kontrolować je w pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów stosujących leki moczopędne, ze zmniejszonym spożyciem płynów lub przyjmujących jednocześnie serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne
Nazwy handlowe
- USA: Auvelity
Piśmiennictwo
1. McCarthy, B., Bunn, H., Santalucia, M., Wilmouth, C., Muzyk, A., & Smith, C. M. (2023). Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 21(4), 609–616.
2. Read, 18. M. (2020, March 30). Axsome Therapeutics Announces Topline Results of the STRIDE-1 Phase 3 Trial in Treatment Resistant Depression and Expert Call to Discuss Clinical Implications. BioSpace.
3. U.S. Food and Drug Administration (2026). AUVELITY® (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use.
4. Stahl, S. M. (2019). Dextromethorphan/Bupropion: A Novel Oral NMDA (N-methyl-d-aspartate) Receptor Antagonist with Multimodal Activity. CNS Spectrums, 24(5), 461–466.
5. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
6. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
7. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
8. Iosifescu, D. V., Jones, A., O’Gorman, C., Streicher, C., Feliz, S., Fava, M., & Tabuteau, H. (2022). Efficacy and Safety of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Patients With Major Depressive Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial (GEMINI). The Journal of Clinical Psychiatry, 83(4), 21m14345.
9. Hashimoto, K. (2009). Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: Clinical implications of their relationship. Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 9(3), 197–204.
10. Fishback, J. A., Robson, M. J., Xu, Y.-T., & Matsumoto, R. R. (2010). Sigma receptors: Potential targets for a new class of antidepressant drug. Pharmacology & Therapeutics, 127(3), 271–282.
11. Tabuteau, H., Jones, A., Anderson, A., Jacobson, M., & Iosifescu, D. V. (2022). Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial. The American Journal of Psychiatry, 179(7), 490–499.
12. Costa, R., Oliveira, N. G., & Dinis-Oliveira, R. J. (2019). Pharmacokinetic and pharmacodynamic of bupropion: Integrative overview of relevant clinical and forensic aspects. Drug Metabolism Reviews, 51(3), 293–313.
13. Casey, E. R., Scott, M. G., Tang, S., & Mullins, M. E. (2011). Frequency of False Positive Amphetamine Screens due to Bupropion Using the Syva Emit II Immunoassay. Journal of Medical Toxicology, 7(2), 105–108.
14. Battini, V., Cirnigliaro, G., Giacovelli, L., Boscacci, M., Manzo, S. M., Mosini, G., Guarnieri, G., Gringeri, M., Benatti, B., Clementi, E., Dell’Osso, B., & Carnovale, C. (2023). Psychiatric and non-psychiatric drugs causing false-positive amphetamines urine test in psychiatric patients: A pharmacovigilance analysis using FAERS. Expert Review of Clinical Pharmacology.
15. U.S. Food and Drug Administration Press Release (Thu, 04/30/2026 – 14:52, Thu, 04/30/2026 – 14:52). FDA Approves First Non-Antipsychotic Drug to Treat Agitation Associated with Dementia. FDA; FDA.
16. Clayton, A. H., Warnock, J. K., Kornstein, S. G., Pinkerton, R., Sheldon-Keller, A., & McGarvey, E. L. (2004). A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 65(1), 62–67.
17. Bostwick, J. M. (1996). Dextromethorphan-induced manic symptoms in a bipolar patient on lithium. Psychosomatics, 37(6), 571–573.
18. Lee, S.-Y., Wang, T.-Y., Chen, S.-L., Chang, Y.-H., Chen, P.-S., Huang, S.-Y., Tzeng, N.-S., Wang, L.-J., Lee, I.-H., Chen, K.-C., Yang, Y.-K., Hong, J.-S., & Lu, R.-B. (2020). Combination of dextromethorphan and memantine in treating bipolar spectrum disorder: A 12-week double-blind randomized clinical trial. International Journal of Bipolar Disorders, 8, 11.
19. Omri, M., Ferhi, M., Rauschenbach, C., Ibrahim, A., Oliveira Galvao, M., & Hamm, O. (2024). Understanding De Novo Bupropion-Induced Psychosis and Its Management Strategies: A Case Report and Literature Review. Cureus.
20. Price, L. H., & Lebel, J. (2000). Dextromethorphan-Induced Psychosis. American Journal of Psychiatry, 157(2), 304–304.
21. Narayanan, V. (2019). Ocular Adverse Effects of Antidepressants – Need for an Ophthalmic Screening and Follow up Protocol. Ophthalmology Research: An International Journal, 1–6.
22. Gupta, L., Tomar, N., & Sarin, R. K. (2024). Dextromethorphan: A double-edged drug – Unveiling the pernicious repercussions of Abuse and forensic implications. Emerging Trends in Drugs, Addictions, and Health, 4, 100161.
23. Stanciu, C. N., Penders, T. M., & Rouse, E. M. (2016). Recreational use of dextromethorphan, „Robotripping”-A brief review. The American Journal on Addictions, 25(5), 374–377.
24. Logan, B. K., Goldfogel, G., Hamilton, R., & Kuhlman, J. (2009). Five deaths resulting from abuse of dextromethorphan sold over the internet. Journal of Analytical Toxicology, 33(2), 99–103.
25. Evans, E. A., & Sullivan, M. A. (2014). Abuse and misuse of antidepressants. Substance Abuse and Rehabilitation, 5, 107–120.
26. Stassinos, G. L., & Klein-Schwartz, W. (2016). Bupropion „abuse” reported to us poison centers. Journal of Addiction Medicine, 10(5), 357–362.
27. Kaur, J., Modesto-Lowe, V., & León-Barriera, R. (2024). Do not overlook bupropion misuse. Primary Care Companion for CNS Disorders, 26(2), 54349.
