W skrócie
Esketamina jest antagonistą receptora NMDA podawanym donosowo w leczeniu depresji opornej na leczenie oraz ciężkiej depresji z myślami samobójczymi. Jej główną zaletą kliniczną jest szybki początek działania przeciwdepresyjnego (w ciągu 24 godzin), szybszy niż w przypadku tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych, choć długoterminowa skuteczność pozostaje niejasna. Ze względu na ryzyko dysocjacji, sedacji, wzrostu ciśnienia tętniczego oraz potencjał nadużywania, esketamina wymaga wyspecjalizowanego podawania i monitorowania w ramach programu REMS.
- Kiedy rozważyć dołączenie esketaminy:
- Gdy wymagana jest szybka odpowiedź terapeutyczna (początek działania w ciągu 24 godzin w porównaniu z tygodniami w przypadku tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych)
- W depresji opornej na leczenie po niepowodzeniu ≥2 odpowiednich prób leczenia lekami przeciwdepresyjnymi
- Jako „akcelerator odpowiedzi” w fazie ostrej, w oczekiwaniu na efekt doustnych leków przeciwdepresyjnych
- Gdy standardowe leki przeciwdepresyjne były źle tolerowane lub okazały się nieskuteczne
- Esketamina może być nieodpowiednia, gdy:
- Pacjent nie może uczestniczyć w wymaganych sesjach leczenia ambulatoryjnego z monitorowaniem
- Występują czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (zwłaszcza niekontrolowane nadciśnienie tętnicze)
- Wywiad w kierunku psychozy lub zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych
- Zaburzenia oddychania
- Obawy dotyczące kosztów lub dostępności (wymaga placówki certyfikowanej w ramach REMS)
- Długoterminowe leczenie podtrzymujące jest głównym celem terapeutycznym (ograniczone dane długoterminowe)
Farmakodynamika i mechanizm działania
- Podstawowy mechanizm działania: niekompetycyjny, nieswoiście działający antagonista receptora NMDA [1,2]
- Esketamina (S-enancjomer) wykazuje 2–3-krotnie wyższe powinowactwo do receptora NMDA niż R-ketamina [2,3]
- Wiąże się z miejscem wiązania fencyklidyny (PCP) w porze kanału receptora NMDA, blokując napływ wapnia indukowany przez glutaminian [4]
- Preferencyjnie hamuje receptory NMDA na interneuronach GABAergicznych, prowadząc do odhamowania i nasilonego wyładowania neuronów pobudzających [5]
- Modulacja receptorów AMPA
- Dalsze efekty wpływające na plastyczność mózgu
- Zwiększa uwalnianie BDNF, co może wyjaśniać szybkie działanie synaptogenne i przeciwdepresyjne [5,6]
- Aktywuje szlak sygnałowy mTOR, prowadząc do nasilonej syntezy białek i tworzenia kolców dendrytycznych w korze przedczołowej [8,9]
- Efekty neuroplastyczne odróżniają esketaminę od konwencjonalnych leków przeciwdepresyjnych, które wymagają tygodni, aby osiągnąć podobne adaptacje [9]
- Wtórne cele farmakologiczne: receptory opioidowe
- Wiąże się z receptorami opioidowymi mu (μ, MOR: mu opioid receptors), kappa (κ) i delta (δ) z niskim powinowactwem (10–20-krotnie słabszym niż do receptorów NMDA) [5,6]
- Powinowactwo do receptorów kappa i delta jest na ogół jeszcze słabsze
- Rola interakcji opioidowych w działaniu przeciwdepresyjnym esketaminy pozostaje przedmiotem dyskusji, przy czym dowody z badań z naltreksonem i analiz genetycznych są sprzeczne [5,7,10]
- Wiąże się z receptorami opioidowymi mu (μ, MOR: mu opioid receptors), kappa (κ) i delta (δ) z niskim powinowactwem (10–20-krotnie słabszym niż do receptorów NMDA) [5,6]
- Dodatkowe interakcje receptorowe
Farmakokinetyka
Metabolizm
- Esketamina jest metabolizowana przede wszystkim na drodze utleniania za pośrednictwem CYP2B6 i CYP3A4 [1,12]
- Szlaki drugorzędowe obejmują CYP2C19 i CYP2C9
- Stężenia esketaminy mogą być zwiększone przez:
- Inhibitory CYP3A4
- Klarytromycynę, ketokonazol, itrakonazol
- Inhibitory CYP2B6
- Tiklopidynę
- Inhibitory CYP3A4
- Stężenia esketaminy mogą być zmniejszone przez:
- Induktory CYP3A4
- Karbamazepinę, ryfampicynę, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
- Induktory CYP3A4
- Modyfikacja dawki esketaminy nie jest jednak wymagana u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2B6 lub CYP3A4 ani induktory CYP3A4 lub CYP2B6 [13]
- Nie oczekuje się, aby esketamina w standardowych dawkach przeciwdepresyjnych istotnie zmieniała metabolizm innych leków poprzez hamowanie lub indukcję enzymów CYP [1,14]
- Interakcje lekowe:
- Leki hamujące OUN
- Jednoczesne stosowanie może nasilać sedację
- Zaleca się ścisłe monitorowanie przy stosowaniu z lekami hamującymi OUN (benzodiazepiny, opioidy, alkohol) [1]
- Psychostymulanty i MAOI
- Mogą nasilać działanie hipertensyjne
- Wymagane jest ścisłe monitorowanie ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu psychostymulantów lub MAOI [1]
- Donosowe kortykosteroidy lub leki obkurczające błonę śluzową nosa
- Mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną donosowej esketaminy
- Należy je podać co najmniej 1 godzinę przed esketaminą w dniach leczenia [1]
- Leki hamujące OUN
- Uwaga: esketamina może powodować fałszywie dodatnie wyniki testu na metadon w immunoanalizie moczu. W przypadku dodatniego wyniku przesiewowego zaleca się wykonanie testu potwierdzającego [1]
Okres półtrwania
- Esketamina
- Okres półtrwania noresketaminy (czynnego metabolitu) wynosi około 8 godzin [5]
Postacie farmaceutyczne
Postacie farmaceutyczne
- Aerozol donosowy (Spravato)
- 28 mg na urządzenie (podaje dwa spraye po 14 mg każdy)
Aspekty logistyczne
- Wymaga certyfikacji w programie REMS do wydawania leku
- Musi być podawany pod bezpośrednim nadzorem pracownika ochrony zdrowia
- Praktyczne aspekty stosowania urządzenia:
- Nie przygotowywać urządzenia do użycia przed podaniem
- Użyć 2 urządzeń (dawka 56 mg) lub 3 urządzeń (dawka 84 mg), z 5-minutową przerwą między użyciem każdego urządzenia
- Przygotowanie pacjenta [1]
- Unikać spożywania pokarmu przez co najmniej 2 godziny przed podaniem
- Unikać picia płynów przez co najmniej 30 minut przed podaniem
- Podać donosowe kortykosteroidy lub leki obkurczające błonę śluzową nosa (jeśli wymagane) co najmniej 1 godzinę przed esketaminą
- Pacjent nie może prowadzić pojazdów w dniu podania leku
- Monitorowanie podczas podawania [1]
- Ocenić ciśnienie tętnicze przed podaniem dawki
- Ponownie ocenić ciśnienie tętnicze około 40 minut po podaniu dawki
- Monitorować stan układu oddechowego (w tym pulsoksymetrię) przez co najmniej 2 godziny
- Pacjent może zostać wypisany wyłącznie w przypadku stabilności klinicznej przez co najmniej dwie godziny po podaniu dawki
Wskazania
Wskazania zatwierdzone przez FDA
Depresja lekooporna (TRD)
- Esketamina jest wskazana w leczeniu TRD u dorosłych, u których nie uzyskano odpowiedzi na co najmniej dwa różne kursy leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w odpowiedniej dawce i przez odpowiedni czas w przebiegu aktualnego epizodu depresyjnego [1,15]
- Zatwierdzona zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym [1]
- Opcja leczenia drugiego rzutu jako terapia wspomagająca w depresji trudnej do leczenia, zgodnie z najnowszymi wytycznymi CANMAT [16]
- Początek działania:
- Szybki początek działania w ciągu 24 godzin, z poprawą kliniczną następującą szybciej niż w przypadku tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych [17,18]
- Istotny, choć umiarkowany efekt wczesnofazowy (24 godziny): wielkość efektu 0,33 [19]
- Część autorów sugeruje, że esketamina może działać jako akcelerator odpowiedzi terapeutycznej.
- Mogłaby być stosowana w fazie inicjalnej w celu uzyskania szybszej poprawy, a następnie odstawiana po osiągnięciu odpowiedzi [19]
- Długoterminowa skuteczność:
- Długoterminowa skuteczność pozostaje niejednoznaczna, z dowodami na zmniejszanie się efektu terapeutycznego w czasie [17,19,20]
- Wyniki krótko- i średnioterminowe (dane z metaanaliz)
- Stopniowy spadek wielkości efektu: 0,33 w 24. godzinie → 0,25 w 1. tygodniu → 0,15 w 2. tygodniu → 0,23 w 4. tygodniu [19]
- Większość badań (5 z 6) wykazała wyniki negatywne w 4. tygodniu dla pierwszorzędowych punktów końcowych [19]
- Badanie podtrzymujące SUSTAIN-1 wykazało wysokie wskaźniki nawrotów po odstawieniu leku, przy czym potencjalne objawy odstawienne mogły przyczyniać się do nawrotów [19]
- Dane z długoterminowej obserwacji (badanie SUSTAIN-3):
- Wskaźniki remisji 49-50 % po 2 latach (obserwacja powyżej 5 lat, 3 777 pacjento-lat) [21]
- Aspekty praktyczne:
- Większość pacjentów (75 % wizyt) wymaga częstego dawkowania (raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie)
- Rodzi to pytania o długoterminową zasadność i wykonalność takiego leczenia
- Wyniki krótko- i średnioterminowe (dane z metaanaliz)
- Długoterminowa skuteczność pozostaje niejednoznaczna, z dowodami na zmniejszanie się efektu terapeutycznego w czasie [17,19,20]
- Dawkowanie:
- Faza indukcji (tygodnie 1–4)
- Dawka początkowa: 56 mg dwa razy w tygodniu
- Można zwiększyć do 84 mg dwa razy w tygodniu w zależności od skuteczności i tolerancji
- Faza podtrzymująca (od 5. tygodnia)
- Tygodnie 5–8: 56 mg lub 84 mg raz w tygodniu
- Od 9. tygodnia: 56 mg lub 84 mg raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie
- Należy stosować najniższą skuteczną częstotliwość dawkowania pozwalającą na utrzymanie odpowiedzi lub remisji [1]
- Należy okresowo oceniać korzyści terapeutyczne w celu ustalenia potrzeby kontynuowania leczenia
- Faza indukcji (tygodnie 1–4)
Duże zaburzenie depresyjne (MDD) z ostrymi myślami lub zachowaniami samobójczymi
- Wskazana w celu szybkiego zmniejszenia nasilenia objawów depresyjnych u dorosłych z MDD, u których występują myśli samobójcze z intencją [1,22]
- Stosowana w skojarzeniu z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym
- Może zapewnić doraźne złagodzenie objawów w czasie, gdy konwencjonalne leki przeciwdepresyjne zaczynają działać [17]
- Nie zastępuje hospitalizacji, gdy jest ona wskazana [1]
- Sprzeczne dowody:
- Niedawny przegląd systematyczny z metaanalizą nie wykazał istotnego wpływu na tendencje samobójcze w żadnym punkcie czasowym (wielkość efektu 0,10 w dniach 2–5, 0,04 w 4. tygodniu), co podaje w wątpliwość zasadność tego wskazania [19]
- Dawkowanie:
- Dawka początkowa:
- 84 mg dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie
- Dawkę można zmniejszyć do 56 mg dwa razy w tygodniu w zależności od tolerancji
- Należy ponownie ocenić potrzebę kontynuowania leczenia esketaminą.
- Stosowanie powyżej 4 tygodni nie zostało systematycznie ocenione w tym wskazaniu [1]
- Dawka początkowa:
Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi
Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej
- Nie zaleca się rutynowego stosowania w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej
- Kilka przeglądów systematycznych wskazuje na obiecujące wyniki dla racemicznej ketaminy, z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 48–55 % oraz odsetkiem remisji wynoszącym 30–50 %
[23,24] - Dane swoiste dla esketaminy pozostają skąpe, gdyż większość przeglądów systematycznych nie rozdziela wyników według poszczególnych związków
- Zalecana ostrożność ze względu na teoretyczne ryzyko przełączenia fazy u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową [23,24]
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
Neurologiczne/psychiatryczne
- Dysocjacja (28 % w TRD, 48 % w MDD z myślami samobójczymi)
- Najczęstsze działanie niepożądane i główna przyczyna przerwania leczenia w MDD z myślami samobójczymi [1,15]
- Może obejmować przemijające zmiany percepcji, depersonalizację i derealizację.
- Zazwyczaj rozpoczyna się krótko po podaniu i ustępuje w ciągu 2 godzin; ulega osłabieniu po kolejnych podaniach [15,25]
- Wyższe częstości zgłaszane przy użyciu ustrukturyzowanych skal w ocenach klinicznych [1]
- Zawroty głowy (22 % w TRD, 45 % w MDD z myślami samobójczymi) [1,26]
- Sedacja/senność (częstość 6-29 %) [1]
- Zaleca się monitorowanie przez co najmniej dwie godziny po podaniu ze względu na ryzyko opóźnionej lub przedłużonej sedacji
- U 0,3 % do 0,4 % pacjentów leczonych esketaminą może wystąpić utrata przytomności
- Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do następnego dnia po pełnowartościowym śnie [1]
- Wyższe częstości zgłaszane przy użyciu ustrukturyzowanych skal w ocenach klinicznych [1]
- Ból głowy (częstość 19 %)
- Dysgeuzja (zaburzenia smaku) (częstość 4-20 %)
- Lęk (częstość 10-15 %)
- Zaburzenia poznawcze (częstość 11-13 %) [26]
- Mogą wystąpić przejściowe deficyty poznawcze, zazwyczaj obserwowane w ciągu pierwszych 40 minut po podaniu dawki, z powrotem do wartości wyjściowych w ciągu około 2 godzin.
- Długoterminowy wpływ na funkcje poznawcze przy wielokrotnym stosowaniu nie został w pełni scharakteryzowany.
Sercowo-naczyniowe
- Wzrost ciśnienia tętniczego (5 %; w tym nadciśnienie tętnicze)
- Charakterystyka
- Przemijające, zależne od dawki zwyżki ciśnienia osiągające szczyt 40 minut po podaniu, utrzymujące się przez ~4 godziny.
- Typowe wzrosty: 7-10 mmHg skurczowe, 4-6 mmHg rozkurczowe [1]
- U 3-19 % pacjentów w ciągu pierwszych 1,5 godziny mogą wystąpić istotne wzrosty (≥40 mmHg skurczowego i/lub ≥25 mmHg rozkurczowego) [1]
- Istotne wzrosty mogą wystąpić nawet jeśli przy poprzednich dawkach obserwowano jedynie mniejsze efekty [1]
- Wymagane monitorowanie ciśnienia tętniczego
- Należy ocenić ciśnienie tętnicze przed każdym podaniem
- Monitorować przez co najmniej 2 godziny po podaniu dawki, z pomiarem około 40 minut po podaniu
- Kontynuować monitorowanie do czasu obniżenia wartości do akceptowalnego poziomu [1]
- Przełom nadciśnieniowy
- Rzadkie, lecz potencjalnie ciężkie zwyżki ciśnienia tętniczego mogą wymagać interwencji w trybie nagłym
- Przeciwwskazany u pacjentów, u których wzrost ciśnienia tętniczego stwarza poważne ryzyko
- Zaleca się wzmożone monitorowanie u pacjentów z wywiadem encefalopatii nadciśnieniowej
- Wymaga szczególnej uwagi przy jednoczesnym stosowaniu psychostymulantów lub MAOI [1]
- Należy rozważyć odroczenie leczenia u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (>140/90 mmHg)
- Stosować ostrożnie u pacjentów z innymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi
- Charakterystyka
Żołądkowo-jelitowe
- Nudności (częstość 25-32 %) [1]
- Najczęstsze żołądkowo-jelitowe działanie niepożądane
- Zazwyczaj przemijające, ustępujące tego samego dnia, z medianą czasu trwania krótszą niż 1 godzina
- Można je ograniczyć, zachowując post przez co najmniej 2 godziny przed podaniem [1]
- Wymioty (częstość 6-12 %) [1]
- Również zazwyczaj ustępują tego samego dnia
Inne częste działania niepożądane
- Zawroty głowy (vertigo) (częstość 3-23 %)
- Hipoestezja (częstość 4 %-13 %)
- Zmęczenie (częstość 4-11 %)
- Uczucie upojenia alkoholowego (częstość 4-7 %)
- Objawy ze strony układu moczowego (częstomocz, dysuria, naglące parcie na mocz, nykturia) (częstość 2-3 %) [1]
Ciężkie działania niepożądane
- Depresja oddechowa
- Rzadkie, lecz poważne ryzyko, w tym doniesienia o zatrzymaniu oddechu [1]
- Wymagane monitorowanie: stan układu oddechowego i pulsoksymetria przez ≥2 godziny po podaniu dawki; wypisanie wyłącznie po potwierdzeniu stabilności klinicznej [1]
- Zwiększone ryzyko: jednoczesne stosowanie leków hamujących OUN oraz upośledzona czynność układu oddechowego [1]
- Wrzodziejące/śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego
- Przypadki zgłaszane przy długotrwałym pozarejestracyjnym stosowaniu ketaminy, rzadkie przy terapeutycznym stosowaniu esketaminy (1,1 % działań niepożądanych z okresu porejestracyjnego) [28–30]
- Zaleca się regularne monitorowanie objawów ze strony układu moczowego oraz okresowe badanie ogólne moczu [16]
- Myśli i zachowania samobójcze
- Najnowsza metaanaliza wyraziła obawy dotyczące zgonów i pojawiania się myśli samobójczych podczas badań nad esketaminą [19]
- Długoterminowe dane z badania SUSTAIN-3: 9 zgonów w ciągu 5 lat (w tym 1 samobójstwo), wszystkie uznane przez badaczy za niezwiązane z esketaminą [21]
- Zaleca się wzmożone monitorowanie wszystkich pacjentów, szczególnie na początku leczenia i podczas dostosowywania dawek [1]
- Nadużywanie i uzależnienie
- Substancja kontrolowana Schedule III ze względu na potencjał nadużywania
- Może dochodzić do uzależnienia fizycznego i psychicznego [1,31]
- Pomimo obaw wynikających z historii stosowania ketaminy [32], najnowszy przegląd piśmiennictwa sugeruje minimalne rzeczywiste ryzyko nadużywania w warunkach terapeutycznych [33]
- Wymagana staranna selekcja pacjentów oraz monitorowanie, w szczególności u pacjentów z wywiadem zaburzeń związanych z używaniem substancji
Przeciwwskazania
- Tętniakowata choroba naczyniowa (w tym aorty piersiowej i brzusznej,
naczyń wewnątrzczaszkowych i obwodowych tętnic) - Malformacja tętniczo-żylna
- Przebyty krwotok śródmózgowy
- Znana nadwrażliwość lub reakcja alergiczna na esketaminę, ketaminę
lub składniki preparatu [1]
Stosowanie w populacjach szczególnych
Ciąża
- Nie zaleca się stosowania: badania na zwierzętach wykazały potencjalne szkodliwe działanie na płód, a dostępne dane kliniczne dotyczące zastosowania w psychiatrii są ograniczone [1]
- Rozwój mózgu płodu może być zaburzony, szczególnie w trzecim trymestrze ciąży — na podstawie opublikowanych danych dotyczących ketaminy oraz efektów antagonizmu receptora NMDA; badania przedkliniczne wykazały opóźnienia rozwojowe i zaburzenia neurobehawioralne [1,34]
- Ograniczone dane z badań dotyczących analgezji podczas cięcia cesarskiego nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków co do wpływu na noworodka [35,36]
Karmienie piersią
- Esketamina przenika do ludzkiego mleka kobiecego [1]
- Producent nie zaleca karmienia piersią w trakcie leczenia,
ponieważ antagonizm receptora NMDA wpływa na intensywny rozwój mózgu u niemowląt [1]- Okres podatności na działania neurotoksyczne może się wydłużać
do około 3. roku życia [1]
- Okres podatności na działania neurotoksyczne może się wydłużać
Zaburzenia czynności wątroby
- Łagodne do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh)
- Producent nie określił zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania (esketamina nie była badana w tej populacji).
- Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać wydłużonego monitorowania w kierunku działań niepożądanych po podaniu leku [1]
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh)
- Stosowanie nie jest zalecane; lek nie był badany w tej populacji [1]
Zaburzenia czynności nerek
- Producent nie określił zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania
- Dostępne dane z badań dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone
[1]
Pacjenci w podeszłym wieku
- Skuteczność w geriatrycznej depresji opornej na leczenie (TRD) nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo po 4 tygodniach [1,37]
- Należy rozważyć stosowanie niższych dawek początkowych (28 mg dwa razy na dobę (BID) przez 4 tygodnie)
[37,38]
Nazwy handlowe
* USA: Spravato – Kanada: Spravato – Inne kraje/regiony:
Spravato
Piśmiennictwo
1. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATO® esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.
2. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.
3. Liu, P., Zhang, S.-S., Liang, Y., Gao, Z.-J., Gao, W., & Dong, B.-H. (2022). Efficacy and Safety of Esketamine Combined with Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 2855–2865.
4. Ye, S., Han, Y., Wei, Z., & Li, J. (2023). Binding Affinity and Mechanisms of Potential Antidepressants Targeting Human NMDA Receptors. Molecules, 28(11), 4346.
5. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
6. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
7. Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., Hawkins, J., Birnbaum, J., Lyons, D. M., Rodriguez, C. I., & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1205–1215.
8. K v, A., Mohan, A. S., & Chakravarty, S. (2020). Rapid acting antidepressants in the mTOR pathway: Current evidence. Brain Research Bulletin, 163, 170–177.
9. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
10. Sanacora, G. (2019). Caution Against Overinterpreting Opiate Receptor Stimulation as Mediating Antidepressant Effects of Ketamine. The American Journal of Psychiatry, 176(3), 249.
11. Veraart, J. K. E., Smith-Apeldoorn, S. Y., Bakker, I. M., Visser, B. A. E., Kamphuis, J., Schoevers, R. A., & Touw, D. J. (2021). Pharmacodynamic Interactions Between Ketamine and Psychiatric Medications Used in the Treatment of Depression: A Systematic Review. International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(10), 808–831.
12. McIntyre, R. S., Alsuwaidan, M., Baune, B. T., Berk, M., Demyttenaere, K., Goldberg, J. F., Gorwood, P., Ho, R., Kasper, S., Kennedy, S. H., Ly-Uson, J., Mansur, R. B., McAllister-Williams, R. H., Murrough, J. W., Nemeroff, C. B., Nierenberg, A. A., Rosenblat, J. D., Sanacora, G., Schatzberg, A. F., … Maj, M. (2023). Treatment-resistant depression: Definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry: Official Journal of the World Psychiatric Association (WPA), 22(3), 394–412.
13. Drug Evaluation and Research., C. for. (n.d.). Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s). Retrieved April 23, 2025, from.
14. Bahr, R., Lopez, A., & Rey, J. A. (2019). Intranasal Esketamine (SpravatoTM) for Use in Treatment-Resistant Depression In Conjunction With an Oral Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 44(6), 340–375.
15. Popova, V., Daly, E. J., Trivedi, M., Cooper, K., Lane, R., Lim, P., Mazzucco, C., Hough, D., Thase, M. E., Shelton, R. C., Molero, P., Vieta, E., Bajbouj, M., Manji, H., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. The American Journal of Psychiatry, 176(6), 428–438.
16. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
17. Oraee, S., Alinejadfard, M., Golsorkh, H., Sadeghian, M., Fanaei, M., Centis, R., D’Ambrosio, L., Sotgiu, G., Goudarzi, H., Migliori, G. B., & Nasiri, M. J. (2024). Intranasal esketamine for patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 180, 371–379.
18. Bahji, A., Zarate, C. A., & Vazquez, G. H. (2022). EFFICACY AND SAFETY OF RACEMIC KETAMINE AND ESKETAMINE FOR DEPRESSION: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 853–866.
19. Fountoulakis, K. N., Saitis, A., & Schatzberg, A. F. (2025). Esketamine Treatment for Depression in Adults: A PRISMA Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Psychiatry.
20. Lima, T. de M., Visacri, M. B., & Aguiar, P. M. (2022). Use of ketamine and esketamine for depression: An overview of systematic reviews with meta-analyses. European Journal of Clinical Pharmacology, 78(3), 311–338.
21. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Young, A. H., Lacerda, A. L. T., Paik, J.-W., Popova, V., & Fu, D.-J. (2025). Safety and Efficacy with Esketamine in Treatment-Resistant Depression: Long-Term Extension Study. International Journal of Neuropsychopharmacology, pyaf027.
22. Ionescu, D. F., Fu, D.-J., Qiu, X., Lane, R., Lim, P., Kasper, S., Hough, D., Drevets, W. C., Manji, H., & Canuso, C. M. (2020). Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation With Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(1), 22–31.
23. Fancy, F., Haikazian, S., Johnson, D. E., Chen-Li, D. C. J., Levinta, A., Husain, M. I., Mansur, R. B., & Rosenblat, J. D. (2023). Ketamine for bipolar depression: An updated systematic review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231202723.
24. Nunez, N. A., Joseph, B., Kumar, R., Douka, I., Miola, A., Prokop, L. J., Mickey, B. J., & Singh, B. (2023). An Update on the Efficacy of Single and Serial Intravenous Ketamine Infusions and Esketamine for Bipolar Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sciences, 13(12, 12), 1672.
25. Wajs, E., Aluisio, L., Holder, R., Daly, E. J., Lane, R., Lim, P., George, J. E., Morrison, R. L., Sanacora, G., Young, A. H., Kasper, S., Sulaiman, A. H., Li, C.-T., Paik, J.-W., Manji, H., Hough, D., Grunfeld, J., Jeon, H. J., Wilkinson, S. T., … Singh, J. B. (2020). Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2). The Journal of Clinical Psychiatry, 81(3), 19m12891.
26. Fedgchin, M., Trivedi, M., Daly, E. J., Melkote, R., Lane, R., Lim, P., Vitagliano, D., Blier, P., Fava, M., Liebowitz, M., Ravindran, A., Gaillard, R., Ameele, H. V. D., Preskorn, S., Manji, H., Hough, D., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(10), 616–630.
27. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Popova, V., & Fu, D.-J. (2023). Long-term safety and maintenance of response with esketamine nasal spray in participants with treatment-resistant depression: Interim results of the SUSTAIN-3 study. Neuropsychopharmacology, 48(8), 1225–1233.
28. Morgan, C. J. A., Curran, H. V., & Independent Scientific Committee on Drugs. (2012). Ketamine use: A review. Addiction (Abingdon, England), 107(1), 27–38.
29. Samalin, L., Rothärmel, M., Mekaoui, L., Gaudré-Wattinne, E., Codet, M.-A., Bouju, S., & Sauvaget, A. (2022). Esketamine nasal spray in patients with treatment-resistant depression: The real-world experience in the French cohort early-access programme. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 26(4), 352–362.
30. Liu, R., Liu, C., Feng, D., Guo, T., & Wang, Y. (2024). Pharmacovigilance of esketamine nasal spray: An analysis of the FDA adverse event reporting system database. Frontiers in Pharmacology, 15.
31. Orsolini, L., Salvi, & and Volpe, U. (2022). Craving and addictive potential of esketamine as side effects?. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 803–812.
32. Van Amsterdam, J., & Van Den Brink, W. (2022). Harm related to recreational ketamine use and its relevance for the clinical use of ketamine. A systematic review and comparison study. Expert Opinion on Drug Safety, 21(1), 83–94.
33. Roncero, C., Merizalde-Torres, M., Szerman, N., Torrens, M., Vega, P., Andres-Olivera, P., & Javier Álvarez, F. (2025). Is there a risk of esketamine misuse in clinical practice?. Therapeutic Advances in Drug Safety, 16, 20420986241310685.
34. Huang, R., Lin, B., Tian, H., Luo, Q., & Li, Y. (2023). Prenatal Exposure to General Anesthesia Drug Esketamine Impaired Neurobehavior in Offspring. Cellular and Molecular Neurobiology, 43(6), 3005–3022.
35. Wang, Y., Zhang, Q., Dai, X., Xiao, G., & Luo, H. (2022). Effect of low-dose esketamine on pain control and postpartum depression after cesarean section: A retrospective cohort study. Annals of Palliative Medicine, 11(1), 45–57.
36. Wang, S., Deng, C.-M., Zeng, Y., Chen, X.-Z., Li, A.-Y., Feng, S.-W., Xu, L.-L., Chen, L., Yuan, H.-M., Hu, H., Yang, T., Han, T., Zhang, H.-Y., Jiang, M., Sun, X.-Y., Guo, H.-N., Sessler, D. I., & Wang, D.-X. (2024). Efficacy of a single low dose of esketamine after childbirth for mothers with symptoms of prenatal depression: Randomised clinical trial.
37. Ochs-Ross, R., Wajs, E., Daly, E. J., Zhang, Y., Lane, R., Lim, P., Drevets, W. C., Steffens, D. C., Sanacora, G., Jamieson, C., Hough, D., Manji, H., & Singh, J. B. (2022). Comparison of Long-Term Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Younger Versus Older Patients With Treatment-Resistant Depression: Post-Hoc Analysis of SUSTAIN-2, a Long-Term Open-Label Phase 3 Safety and Efficacy Study. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 30(5), 541–556.
38. Depression in adults: Treatment and management. (n.d.).
