Przewodnik po brekspiprazolu: farmakologia, wskazania, zalecenia dotyczące dawkowania i działania niepożądane

W skrócie

Brekspiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji i częściowym agonistą receptorów dopaminowych. Warto rozważyć jego zastosowanie po wystąpieniu akatyzji lub pobudzenia podczas leczenia arypiprazolem, gdy nadal celem jest stosowanie częściowego agonisty: brekspiprazol w mniejszym stopniu aktywuje receptor D2, dlatego możliwe jest zmniejszenie obu tych działań niepożądanych, choć nie zostało to udowodnione. W schizofrenii i depresji zazwyczaj w pierwszej kolejności stosuje się arypiprazol, jeśli nie był wcześniej próbowany, ze względu na jego pozycję w ostatnich metaanalizach sieciowych oraz cenę leku generycznego ^[1–8]

W odróżnieniu od arypiprazolu brekspiprazol został zatwierdzony przez FDA w leczeniu pobudzenia w otępieniu w chorobie Alzheimera, przy niewielkiej średniej korzyści klinicznej. W badaniach w schizofrenii nie działał ani pobudzająco, ani sedatywnie ^[2,9–12]

Wadami są umiarkowana skuteczność, zależna od dawki akatyzja w depresji, przyrost masy ciała o około 2–3 kg w ciągu roku w badaniach otwartych oraz cena w USA, dostępna wyłącznie dla leku oryginalnego, wynosząca około 18 000 USD rocznie ^{[5,8,9,12–16]}

• Kiedy rozważyć brekspiprazol:
  • Akatyzja lub pobudzenie podczas leczenia arypiprazolem, gdy celem jest pozostanie przy częściowym agoniście ^[1,2]
    • Mniejsze nasilenie akatyzji niż w przypadku arypiprazolu jest możliwe, ale nieudowodnione (patrz Działania niepożądane) ^[5,6]
  • Pobudzenie w otępieniu w chorobie Alzheimera, utrzymujące się mimo zastosowania metod niefarmakologicznych ^[9,17,18]
    • Należy dążyć do dawki 2 mg i odczekać do 12 tygodni, aby ocenić odpowiedź ^[9,14]
    • Z rodziną należy omówić ostrzeżenie w ramce dotyczące śmiertelności ^[9]
  • Zaburzenie depresyjne jednobiegunowe (MDD) z niewystarczającą odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne — jako dodatek pierwszego rzutu w aktualizacji CANMAT z 2023 roku, podobnie jak arypiprazol ^[9,19]
  • Schizofrenia — jako jedna z kilku opcji, gdy priorytetem jest tolerancja leczenia, także u młodzieży od 13. roku życia (patrz Wskazania › Miejsce w terapii) ^[5,9,20]
• Warto rozważyć alternatywy, gdy:
  • Nie próbowano jeszcze arypiprazolu
    • W depresji arypiprazol zajął wyższe miejsce pod względem odpowiedzi na leczenie i akceptowalności w metaanalizie sieciowej z 2026 roku, według szacunków punktowych ^[7]
    • W schizofrenii arypiprazol cechował się średnią skutecznością w metaanalizie sieciowej z 2026 roku, podczas gdy brekspiprazol znalazł się w grupie o niskiej skuteczności ^[5]
  • Akatyzja już ogranicza leczenie, a częściowy agonista nie jest konieczny
    • Akatyzja należy do najczęstszych działań niepożądanych w leczeniu wspomagającym depresji, gdzie nasilała się wraz z dawką ^[9]
  • Priorytetem jest silniejszy wpływ na ostre objawy psychotyczne: preferowane mogą być olanzapina, rysperydon lub amisulpryd (tam, gdzie jest dostępny) ^[5]
  • Przyrost masy ciała stanowiłby problem: w badaniach w schizofrenii arypiprazol, kariprazyna i lurazydon powodowały mniejszy przyrost masy ciała niż brekspiprazol, zarówno w krótkim, jak i w długim okresie, według szacunków punktowych z nakładającymi się przedziałami ^[5,21]
  • Decydujące znaczenie ma koszt lub dostępność na liście leków refundowanych: w USA w praktyce dostępny jest tylko lek oryginalny ^[8]

Farmakodynamika i mechanizm działania

• Brekspiprazol jest częściowym agonistą receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2A i receptorów adrenergicznych alfa-1B i alfa-2C ^[3,9]
  • Z charakterystyki produktu leczniczego wynika, że skuteczność może wynikać z częściowego agonizmu wobec receptorów D2 i 5-HT1A w połączeniu z antagonizmem wobec 5-HT2A ^[9]
  • Wykazuje większe powinowactwo do receptorów 5-HT1A i 5-HT2A niż arypiprazol ^[4,9,10]
    • Przypuszcza się, że działania te łagodzą akatyzję i objawy pozapiramidowe ^[4]
    • W badaniu PET zajętość receptorów 5-HT1A była jednak znikoma (patrz niżej) ^[22]

• Niższa aktywność wewnętrzna wobec D2 a akatyzja
  • Brekspiprazol aktywuje receptor D2 w mniejszym stopniu niż arypiprazol ^[3,4]
    • Oczekuje się, że przekłada się to na mniejsze pobudzenie i mniejsze nasilenie akatyzji ^[4]
    • U ludzi nie zostało to udowodnione (patrz Działania niepożądane) ^[5,6]
• Profil receptorowy ^{[3–5,9,22,23]}
  • W badaniu PET w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schizofrenią zajętość receptorów była wysoka dla D2 (64 % przy 1 mg/dobę i 80 % przy 4 mg/dobę), umiarkowana dla 5-HT2A (28 % i 45 %) i znikoma dla 5-HT1A (poniżej 5 % przy 4 mg); było to małe badanie finansowane przez przemysł ^[22]

Cel	Powinowactwo	Działanie	Znaczenie kliniczne
Dopaminowy D2	●●●●○	Częściowy agonista o niskiej aktywności wewnętrznej	Działanie przeciwpsychotyczne
5-HT1A	●●●●○	Częściowy agonista	Element hipotezy skuteczności przedstawionej w charakterystyce produktu leczniczego, choć zajętość w badaniu PET była znikoma
5-HT2A	●●●●○	Antagonista	Przypuszczalnie zmniejsza ryzyko objawów pozapiramidowych — teoria sporna: parkinsonizm nadal nasila się wraz z dawką
Alfa-1B i alfa-2C	●●●●○	Antagonista	Hipotensja ortostatyczna (1 % lub mniej) i zawroty głowy związane z ortostazą (2 % do 3 %)
Dopaminowy D3	●●●○○	Częściowy agonista	Brak mierzalnej zajętości przy 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, alfa-1A i alfa-1D	●●●○○	Antagonista	Znaczenie kliniczne nieznane
H1	●●○○○	Wyłącznie wiązanie	Możliwy udział w niewielkim nasileniu senności (patrz Działania niepożądane)
Muskarynowy M1	●○○○○	Wyłącznie wiązanie	Niskie obciążenie antycholinergiczne (patrz Działania niepożądane)

Kropki oznaczające powinowactwo grupują opublikowane wartości stałej wiązania (Ki): ●●●●○ subnanomolarne, ●●●○○ nanomolarne, ●●○○○ umiarkowane, ●○○○○ niskie ^[3,9]

Farmakokinetyka i interakcje lekowe

Metabolizm

• Brekspiprazol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP2D6 ^[9]

• U pacjentów ze znanym słabym metabolizmem CYP2D6 należy zmniejszyć dawkę o połowę, a w przypadku jednoczesnego stosowania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4 – do jednej czwartej dawki ^[9]
  • Genotypowanie nie jest postępowaniem rutynowym; u pacjentów o znanym słabym metabolizmie wytyczne dotyczące farmakogenetyki również zalecają zmniejszenie dawki ^[24]

Okres półtrwania

• Okres półtrwania wynosi około 4 dni (91 godzin) ^[9]
• Zmiana dawki w pełni odzwierciedla się w stężeniu w osoczu po około dwóch tygodniach: stan stacjonarny osiągany jest po 10–12 dniach ^[9]
  • Działania niepożądane mogą pojawić się po tygodniu lub dwóch od zwiększenia dawki – jest to praktyczny wniosek wynikający z czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego ^[9]
• Po odstawieniu lek jest eliminowany w ciągu 1–2 tygodni ^[25]

Wchłanianie a pokarm

• Raz na dobę, niezależnie od posiłku (patrz: Postacie farmaceutyczne) ^[9]

Interakcje lekowe

Interakcje farmakokinetyczne

• Dawkę należy zmniejszyć o połowę, gdy zablokowany jest jeden szlak metaboliczny, do jednej czwartej, gdy zablokowane są oba, oraz podwoić w przypadku jednoczesnego stosowania silnego induktora CYP3A4 ^[9]

Sytuacja	Dawka brekspiprazolu
Silny inhibitor CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna, bupropion)	Połowa
Silny inhibitor CYP3A4 (np. nefazodon, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol)	Połowa
Silny lub umiarkowany inhibitor zarówno CYP3A4, jak i CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna lub duloksetyna z erytromycyną, flukonazolem lub werapamilem)	Jedna czwarta
Silny induktor CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, ryfampicyna)	Podwojenie w ciągu 1–2 tygodni; powrót do dawki wyjściowej w ciągu 1–2 tygodni po odstawieniu induktora
Pojedynczy umiarkowany inhibitor jednego z enzymów	Brak modyfikacji dawki w ChPL

Dawki zgodnie z amerykańską charakterystyką produktu leczniczego; przykłady z europejskiej charakterystyki produktu leczniczego oraz z listy leków wchodzących w interakcje opublikowanej przez FDA ^[9,25,26]

• Po odstawieniu inhibitora należy wrócić do pierwotnej dawki ^[9]
• Leczenie wspomagające w MDD: brak modyfikacji dawki w przypadku silnych inhibitorów CYP2D6, takich jak fluoksetyna lub paroksetyna, ponieważ w badaniach klinicznych nie dokonywano takiej modyfikacji; mimo to z ich użyciem warto preferować dawkę 1–2 mg – jest to praktyczny wniosek wynikający z oceny FDA ^[9,27]
  • W tej ocenie badań nad depresją akatyzja przy dawce 3 mg występowała u 24 % pacjentów przyjmujących fluoksetynę lub paroksetynę wobec 11 % przy innych lekach przeciwdepresyjnych, bez większej liczby przerwań leczenia; recenzent zalecał zmniejszenie dawki o połowę, czego ChPL nie przyjęła ^[9,27]
  • Pacjent o znanym słabym metabolizmie CYP2D6 nadal przyjmuje połowę dawki w leczeniu depresji ^[9]
• Brekspiprazol jako lek wpływający na metabolizm innych leków: inne leki nie wymagają modyfikacji dawki; nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na przebadane substraty ^[9]

Interakcje farmakodynamiczne

• Inne leki przeciwpsychotyczne:
  • Zmiana leczenia na brekspiprazol: należy rozważyć stopniową zamianę leku z krzyżowym miareczkowaniem dawek (zob. Wskazania › Schizofrenia) ^[25]
  • Zmiana leczenia z brekspiprazolu na inny lek: należy odstawić brekspiprazol i rozpocząć podawanie kolejnego leku przeciwpsychotycznego od jego najniższej dawki; krzyżowe miareczkowanie nie jest konieczne ^[25]
• Addytywne niedociśnienie ortostatyczne podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnadciśnieniowymi: należy kontrolować ortostatyczne parametry życiowe, zwłaszcza w trakcie miareczkowania ^[9,25]
• Alkohol i inne leki działające ośrodkowo: należy zachować ostrożność ^[25]

Postacie farmaceutyczne

• Tabletki: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg i 4 mg ^[9]
  • Moce 0,25 mg i 0,5 mg umożliwiają zastosowanie jednej czwartej i połowy dawki w przypadku interakcji z udziałem CYP (zob. Farmakokinetyka); 0,5 mg jest także dawką początkową w depresji, schizofrenii u młodzieży oraz pobudzeniu w otępieniu (zob. Wskazania) ^[9]
  • Każda moc kosztuje tyle samo, około 49,50 USD za tabletkę (około 18 000 USD rocznie), więc niższa dawka nie przynosi oszczędności ^[8]
    • Markowy kariprazyna kosztuje mniej więcej tyle samo; generyczne standardowe tabletki arypiprazolu kosztują od 12 do 18 centów za sztukę ^[8]
• Uwagi dotyczące postaci leku
  • Lek przyjmuje się raz na dobę, niezależnie od posiłku ^[9]
  • Tabletki nie mają linii podziału; połowa lub jedna czwarta dawki 3 mg wymaga zastosowania dwóch tabletek (1 mg i 0,5 mg albo 0,5 mg i 0,25 mg) ^[9]

Wskazania

Miejsce w praktyce klinicznej

• Skuteczność jest umiarkowana we wszystkich trzech wskazaniach, a główne kompromisy dotyczą akatyzji w depresji i zwiększenia masy ciała w pierwszym roku leczenia (zob. Działania niepożądane) ^[5,13–16]
• Leczenie wspomagające w MDD: lek pierwszego wyboru w aktualizacji CANMAT z 2023 roku, podobnie jak arypiprazol ^[19]
  • Wytyczne amerykańskiego Departamentu ds. Weteranów (Veterans Affairs) wymieniają wzmocnienie leczenia lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji wśród czterech opcji bez ustalonej kolejności, stosowanych po częściowej odpowiedzi lub jej braku ^[28]
• Schizofrenia: jedna z kilku opcji, ponieważ wytyczne APA nie przedkładają żadnego leku przeciwpsychotycznego nad inny, z możliwym wyjątkiem klozapiny ^[20]
• Pobudzenie w otępieniu w chorobie Alzheimera: dopiero po zastosowaniu metod niefarmakologicznych; kanadyjska charakterystyka produktu leczniczego ogranicza ponadto wskazanie do zachowań agresywnych ^[29,30]
  • Kryteria Beersa zalecają unikanie leków przeciwpsychotycznych w zaburzeniach zachowania w otępieniu, chyba że udokumentowano niepowodzenie opcji niefarmakologicznych lub pacjent stwarza poważne zagrożenie dla siebie lub innych osób ^[18]
• Najbardziej uzasadnione, gdy:
  • Powodem zmiany leczenia jest akatyzja lub pobudzenie podczas stosowania arypiprazolu, a celem jest pozostanie przy częściowym agoniście ^[1,2]
    • Mniejsze nasilenie akatyzji lub pobudzenia niż po arypiprazolu jest możliwe, ale nieudowodnione (zob. Działania niepożądane) ^[2,5,6]
  • W schizofrenii priorytetem jest tolerancja leczenia, a nie maksymalna skuteczność ^[5]
  • Pobudzenie w otępieniu w chorobie Alzheimera utrzymuje się mimo metod niefarmakologicznych, a rodzina akceptuje niewielką średnią korzyść i ostrzeżenie dotyczące śmiertelności ^[9,17]
• Należy preferować alternatywy:
  • Gdy priorytetem jest silniejszy wpływ na ostre objawy psychotyczne (olanzapina, rysperydon lub amisulpryd, tam gdzie jest dostępny) ^[5]
  • Gdy w schizofrenii priorytetem jest tolerancja leczenia, a arypiprazolu jeszcze nie zastosowano
    • Sieciowa metaanaliza z 2026 roku sugeruje arypiprazol, który zachowuje skuteczność w średnim zakresie ^[5]
    • Wytyczne INTEGRATE z 2025 roku wskazują w tym samym kierunku: w pierwszym epizodzie psychozy, gdy pacjent nie ma preferencji, zalecają lek o mniejszym obciążeniu działaniami niepożądanymi, taki jak częściowy agonista D2 (np. arypiprazol), a ich tabela dawkowania obejmuje brekspiprazol ^[31]
  • Gdy nie zastosowano jeszcze wzmocnienia leczenia arypiprazolem
    • Ta sama kategoria w CANMAT, a w sieciowej metaanalizie z 2026 roku arypiprazol zajął wyższe miejsce pod względem odpowiedzi i akceptowalności, przy nakładających się przedziałach ^[7,19]
  • Gdy przyrost masy ciała jest niedopuszczalny
    • W krótkotrwałych badaniach w schizofrenii arypiprazol, kariprazyna, lurazydon i zyprazydon powodowały mniejszy przyrost masy ciała niż brekspiprazol, według oszacowań punktowych ^[5]
    • We wszystkich czterech przypadkach oszacowania punktowe były niższe niż dla brekspiprazolu w badaniach w schizofrenii trwających dłużej niż 13 tygodni, przy nakładających się przedziałach (zob. Działania niepożądane) ^[21]
  • Gdy lek przeciwpsychotyczny jest nieakceptowalny w pobudzeniu w otępieniu
    • Dekstrometorfan z bupropionem ma to samo wskazanie, bez ostrzeżenia dotyczącego śmiertelności właściwego dla leków przeciwpsychotycznych ^[32]
  • Gdy decydujące są koszty lub dostępność: generyczny arypiprazol kosztuje kilka centów za tabletkę, a brekspiprazol jest dostępny wyłącznie jako lek markowy (zob. Postacie farmaceutyczne) ^[8]

Wskazania zatwierdzone przez FDA

Epizod depresyjny w przebiegu zaburzenia depresyjnego (MDD), leczenie wspomagające do leków przeciwdepresyjnych (dorośli)

• Zatwierdzony jako leczenie wspomagające do leków przeciwdepresyjnych w MDD u dorosłych ^[9]
  • Pacjenci w badaniach nie odpowiedzieli na jeden do trzech cykli leczenia przeciwdepresyjnego w bieżącym epizodzie, a następnie przeszli 8-tygodniowy prospektywny cykl leczenia przeciwdepresyjnego ^[9]
  • Skuteczność opiera się na czterech pozytywnych 6-tygodniowych badaniach ^[9,33–36]
    • Wielkość efektu: mała, standaryzowana różnica średnich wyniosła 0,20 względem placebo w 6. tygodniu w metaanalizie ^[13]
    • Dawka 1 mg nie wykazała przewagi nad placebo, a w późniejszych badaniach nie wykazano przewagi w zakresie funkcjonowania ^[9,35,36]
    • Liczba pacjentów, których należy leczyć, aby uzyskać jedną odpowiedź (NNT): 12 w dwóch badaniach z charakterystyki produktu leczniczego oraz 17 w metaanalizie obejmującej także badania niepublikowane ^[13,37]
    • Pacjenci z lękowym dystresem odpowiadali na leczenie co najmniej równie dobrze, w wcześniej zaplanowanej podgrupie jednego badania oraz w dwóch analizach post hoc finansowanych przez sponsora ^[35,38,39]
  • W 24-tygodniowym badaniu nie osiągnięto punktu końcowego dotyczącego remisji ani przewagi w skali MADRS w 6. tygodniu; dane z dłuższego okresu pochodzą z badań otwartych ^[16,40]
• Porównanie z innymi zatwierdzonymi lekami wspomagającymi
  • CANMAT wymienia akatyzję i przyrost masy ciała jako działania wspólne dla brekspiprazolu i arypiprazolu ^[19]
  • W sieciowej metaanalizie z 2026 roku obejmującej zatwierdzone wspomagające leki przeciwpsychotyczne ^[7]
    • Odpowiedź: trzecie miejsce, za lumateperonem i arypiprazolem, przy nakładających się przedziałach
    • Akceptowalność: trzecie miejsce, za arypiprazolem i kariprazyną, a leczenie przerywało więcej pacjentów niż w grupie placebo
• Dawkowanie ^[9]
  • Dawka początkowa: 0,5 mg lub 1 mg raz na dobę, dodawana do leku przeciwdepresyjnego; 0,5 mg jest preferowane, gdy istnieje obawa dotycząca akatyzji ^[41]
  • Miareczkowanie: 1 mg, następnie 2 mg, w odstępach tygodniowych
  • Dawka docelowa: 2 mg raz na dobę
  • Dawka maksymalna: 3 mg/dobę
  • Wskazówka dotycząca dawki: należy pozostać przy 2 mg; w metaanalizie zależności dawka–odpowiedź skuteczność osiągała szczyt w okolicy 2 mg, a dawka 3 mg podwoiła częstość akatyzji w zbiorczych badaniach ze stałą dawką opisanych w charakterystyce produktu leczniczego (14 % vs 7 %, ramiona z różnych badań) ^[9,42]

Schizofrenia

• Zatwierdzony do leczenia schizofrenii u dorosłych oraz u młodzieży od 13. roku życia ^[9]
  • Młodzież: zatwierdzenie w 2021 roku na podstawie ekstrapolacji danych u dorosłych ^[43,44]
    • Późniejsze 6-tygodniowe badanie było pozytywne przy dawkach od 2 do 4 mg ^[9,45]
• Porównanie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi w schizofrenii
  • Skuteczność: w grupie o niższej skuteczności w sieciowej metaanalizie 24 leków przeciwpsychotycznych z 2026 roku, razem z lumateperonem, iloperidonem, kariprazyną i lurazydonem ^[5]
  • Tolerancja: ta sama analiza wykazała, że częściowi agoniści, w tym brekspiprazol, byli ogólnie lepiej tolerowani niż antagoniści dopaminy ^[5]
  • W porównaniu z arypiprazolem
    • W bezpośrednim porównaniu, w jednym badaniu z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w Chinach i sponsorowanym przez Otsuka, wykazano nie mniejszą skuteczność w zakresie objawów po 6 tygodniach, przy podobnej częstości zdarzeń niepożądanych ^[46,47]
    • Wcześniejsza sieciowa metaanaliza badań krótkoterminowych nie wykazała istotnej różnicy w żadnym punkcie końcowym w analizie pierwotnej ^[6]
    • Mniejsze nasilenie akatyzji jest możliwe, ale nieudowodnione (zob. Działania niepożądane) ^[5,6]
• Dawkowanie u dorosłych ^[9]
  • Dawka początkowa: 1 mg raz na dobę w dniach 1–4
  • Miareczkowanie: 2 mg w dniach 5–7, następnie do 4 mg od dnia 8
  • Dawka docelowa: 2–4 mg raz na dobę
  • Dawka maksymalna: 4 mg/dobę
  • Wskazówka dotycząca dawki: należy osiągnąć 2 mg, a następnie zwiększyć do 4 mg, jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, a tolerancja na to pozwala ^[9,48–50]
• Dawkowanie u młodzieży (13–17 lat) ^[9]
  • Dawka początkowa: 0,5 mg raz na dobę w dniach 1–4
  • Miareczkowanie: 1 mg w dniach 5–7, 2 mg w dniu 8, następnie tygodniowe zwiększenia o 1 mg
  • Dawka docelowa: 2–4 mg raz na dobę
  • Dawka maksymalna: 4 mg/dobę
• Zmiana leczenia na brekspiprazol:
  • Należy rozważyć stopniowe krzyżowe miareczkowanie w ciągu około 4 tygodni ^[25,51]
  • Zmiany z arypiprazolu rzadko kończyły się niepowodzeniem, natomiast zmiany z olanzapiny wymagają większej ostrożności, ponieważ poważne zdarzenia niepożądane prowadziły do przerwania leczenia, według analizy post hoc opracowanej przez sponsora ^[52]

• Przegląd systematyczny z 2025 roku nie wykazał żadnego randomizowanego porównania strategii zmiany leczenia dla brekspiprazolu ^[53]

  • Stopniowa: mniej zdarzeń niepożądanych niż w przypadku szybszych zmian, przy podobnej poprawie, w jednej analizie post hoc przygotowanej przez sponsora ^[51]
  • Plateau: około jeden na dziesięciu pacjentów przerwał leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych przy zmianie z olanzapiny, rysperydonu lub paliperydonu, w jednoramiennym badaniu otwartym ^[54]

• U pacjentów ze schizofrenią lekooporną zmiana leczenia kończyła się niepowodzeniem częściej, w retrospektywnej serii przypadków ^[55]

• Zmiana z brekspiprazolu:

  • Należy go odstawić i rozpocząć stosowanie nowego leku przeciwpsychotycznego od najniższej dawki; nie jest konieczne leczenie przejściowe z krzyżowym miareczkowaniem, ponieważ brekspiprazol ulega wypłukaniu w ciągu 1–2 tygodni ^[25]

Pobudzenie związane z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera

• Zatwierdzony w maju 2023 roku jako pierwszy lek w tym wskazaniu ^[56]
  • Opatrzony jest ostrzeżeniem w ramce dotyczącym śmiertelności, wspólnym dla całej grupy leków: w 12-tygodniowych badaniach zgony występowały częściej niż w grupie placebo, a nadwyżkę tę FDA uznała za zgodną z obserwowaną dla całej klasy (patrz Działania niepożądane) ^[9,57]
• Co korzyść oznacza w praktyce
  • Należy spodziewać się niewielkiej średniej poprawy: 3–6 punktów w skali pobudzenia o zakresie 29–203 w dwóch metaanalizach, a nowe badanie mogłoby wykazać brak poprawy ^[9,11,12]
  • Należy zestawić ją z nieco gorszymi ocenami objawów parkinsonowskich oraz z ostrzeżeniem dotyczącym śmiertelności (patrz Działania niepożądane) ^[9,11]
  • Bilans korzyści i ryzyka jest przedmiotem dyskusji
    • Organizacja konsumencka argumentowała, że korzyść nie przeważa nad ryzykiem ^[58]
    • Wspólny komitet doradczy głosował 9 do 1 za tym, że dane pozwalają zidentyfikować populację, w której korzyści przeważają nad ryzykiem ^[59]
  • Większa korzyść przy współwystępujących objawach psychotycznych pozostaje hipotezą: 9,2 vs. 4,2 punktu przewagi nad placebo, z nakładającymi się przedziałami, w eksploracyjnej analizie post hoc przygotowanej przez sponsora; psychoza związana z otępieniem bez pobudzenia nie jest zatwierdzonym wskazaniem ^[9,60]
• Dawkowanie ^[9]
  • Dawka początkowa: 0,5 mg raz na dobę w dniach 1–7
  • Miareczkowanie: 1 mg w dniach 8–14, następnie 2 mg od dnia 15
  • Dawka docelowa: 2 mg raz na dobę
  • Dawka maksymalna: 3 mg/dobę, dopiero po co najmniej 14 dniach stosowania dawki 2 mg
  • Wskazówka dotycząca dawkowania:
    • Nie należy poprzestawać na dawce 1 mg: nie wykazała ona przewagi nad placebo w badaniu stanowiącym podstawę amerykańskiej charakterystyki produktu leczniczego i nie jest zatwierdzona w USA ^[9]
    • Przed oceną odpowiedzi należy odczekać nawet 12 tygodni: przewaga nad placebo ujawniała się po 6–12 tygodniach, a optymalny czas trwania próby leczenia nie jest znany ^[14]
    • Lek należy podawać codziennie; nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego

Zastosowania pozarejestracyjne (off-label) i nowe kierunki

• Zaburzenie stresowe pourazowe: brak rejestracji i brak ustalonej skuteczności, dlatego nie jest to uzasadniony wybór w ramach stosowania pozarejestracyjnego ^[61,62]
  • FDA odmówiła zatwierdzenia brekspiprazolu rozpoczynanego łącznie z sertraliną po tym, jak jej komitet doradczy w lipcu 2025 roku głosował 10 do 1 za tym, że skuteczność nie została ustalona ^[61,62]
  • Dwa z trzech badań były pozytywne (około 5 punktów w skali CAPS-5 przewagi nad samą sertraliną); metaanaliza czterech badań dała łączny wynik 3,8 punktu, bez różnicy w klinicznej ocenie ogólnego nasilenia objawów oraz ze zwiększeniem masy ciała o 1,5 kg ^[63–66]
• Inne badane zastosowania, wszystkie z wynikami negatywnymi lub wstępnymi
  • Mania w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I: dwa badania III fazy z wynikiem negatywnym ^[67]
  • Zaburzenie osobowości borderline (BPD): badanie II fazy nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego, z akatyzją u 14 % vs. 1 %; niewielkie badanie akademickie wykazało przewagę dopiero w 12. tygodniu, przy dużej liczbie przerwanych udziałów ^[68,69]
  • Drażliwość w zaburzeniach ze spektrum autyzmu: skuteczności nie wykazano, przy większej senności i zwiększeniu masy ciała ^[9,70]

Działania niepożądane

W badaniach w schizofrenii brekspiprazol nie działał ani pobudzająco, ani sedatywnie ^[2]

Zwiększenie masy ciała w ciągu pierwszego roku jest większe, niż sugerują krótkotrwałe badania (dane z badań otwartych): w depresji większość przyrostu występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a w schizofrenii trwa on przez cały rok ^[9,15,16]

Akatyzja jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych w leczeniu wspomagającym depresji, w którym nasilała się wraz z dawką ^[9,37]

Najczęstsze działania niepożądane

Akatyzja

• Zależna od dawki w leczeniu wspomagającym depresji: 4 %, 7 % i 14 % przy dawkach 1, 2 i 3 mg vs. 2 % w grupie placebo; niepokój ruchowy również nasilał się wraz z dawką ^[9]
• Zbliżona do placebo w pozostałych wskazaniach (schizofrenia 4–7 % vs. 5 %; pobudzenie w otępieniu 1 % vs. 0 %; młodzież 4 % vs. 3 %) ^[9,37]
• Częstość w długotrwałym leczeniu różniła się między badaniami ^[16,71]
• Przy jednoczesnym stosowaniu fluoksetyny lub paroksetyny należy zwracać uwagę na akatyzję w miarę zwiększania dawki (patrz Farmakokinetyka) ^[27]
• Postępowanie
  • W pierwszej kolejności należy zmniejszyć dawkę ^[72]
  • W depresji należy rozpoczynać od 0,5 mg zamiast 1 mg (mniej akatyzji w porównaniu międzybadaniowym) ^[41]
  • Leczenie dodane: mirtazapina (15 mg raz na dobę) lub propranolol (10–30 mg dwa do trzech razy na dobę) to zwykle stosowane dodatki, przy niskiej pewności dowodów i bez danych o skuteczności długoterminowej ^[31,72,73]
    • Wybór zależy od profilu pacjenta: mirtazapina działa sedatywnie, a propranolol wymaga kontroli ciśnienia tętniczego w miarę zwiększania dawki ^[20,72]
    • Krótki kurs benzodiazepiny lub wysokie dawki witaminy B6 mogą również pomagać, przy bardzo niskiej pewności dowodów ^[72,73]
    • Leków antycholinergicznych nie zaleca się rutynowo, ponieważ nasilają zaburzenia poznawcze i działania antycholinergiczne ^[72]
• W porównaniu z innymi częściowymi agonistami: mniejsze nasilenie akatyzji niż w przypadku arypiprazolu jest możliwe, lecz niepotwierdzone ^[5,6]
  • W ostrej schizofrenii:
    • Metaanaliza sieciowa z 2026 roku umieściła brekspiprazol w grupie niższego ryzyka, a arypiprazol i kariprazynę w grupie wyższego ^[5]
    • Bezpośrednie porównania z arypiprazolem wskazywały ten sam kierunek, bez osiągnięcia istotności statystycznej ^[5]
  • W depresji dane są niejednoznaczne i wszystkie pośrednie ^[2,41,74]

Objawy pozapiramidowe inne niż akatyzja

• Nieco częściej niż w grupie placebo w każdym wskazaniu u dorosłych (depresja 6 % vs 3 %; schizofrenia 5 % vs 4 %; pobudzenie w otępieniu 3 % vs 2 %) ^[9]
• Drżenie (depresja 4 % vs 2 %) ^[9]
• U osób starszych z otępieniem w dwóch metaanalizach nieznacznie nasiliły się objawy parkinsonizmu w skalach oceny ^[11,75]

Objawy psychiatryczne

• Senność (depresja 4 % vs 1 %; schizofrenia 5 % vs 3 %; pobudzenie w otępieniu 3 % vs 1 %) ^[9]
  • Wraz z kariprazyną, arypiprazolem i lurazydonem należy do leków przeciwpsychotycznych o najmniejszym działaniu sedatywnym w ostrej schizofrenii ^[5]
• Bezsenność (pobudzenie w otępieniu 4 % vs 3 %; 9 % w trakcie rocznego leczenia otwartego w schizofrenii) ^[9,15]

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

• Nudności, dyspepsja, biegunka, zaparcia, zwiększony apetyt i suchość w jamie ustnej, wszystkie nieco częstsze niż w grupie placebo ^[9]

Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego

• Niedociśnienie ortostatyczne w 1 % lub rzadziej oraz omdlenia w 0,1 % do 0,2 %, na poziomie placebo lub zbliżonym ^[9]
  • Ryzyko jest największe w okresie titracji dawki, dlatego u pacjentów podatnych należy kontrolować parametry życiowe w pozycji stojącej
• Zawroty głowy (depresja 3 % vs 1 %; pobudzenie w otępieniu 3 % vs 2 %) ^[9]
• QTc: brak klinicznie istotnego wydłużenia przy dawkach 3 do 4 razy większych od maksymalnej ^[9]
  • W metaanalizie sieciowej z 2026 r. należy do leków przeciwpsychotycznych o najmniejszym wpływie na QTc ^[5]

Ciężkie lub rzadkie działania niepożądane

Zmiany metaboliczne

• Przyrost masy ciała: początkowo umiarkowany, większy w ciągu roku
  • Po 6 tygodniach: +1,0 do +1,6 kg vs +0,2 do +0,3 kg w grupie placebo; u osób starszych z otępieniem w ciągu 12 tygodni praktycznie brak przyrostu ^[9,37,76]
  • W ciągu roku w badaniach otwartych: około +2 do +3 kg, przy czym 19 % do 30 % pacjentów przybrało 7 % masy ciała lub więcej; mniej niż połowa ukończyła rok leczenia ^[9,15,16]
  • Młodzież: należy monitorować masę ciała w odniesieniu do oczekiwanego wzrostu ^[9]
• W porównaniu z arypiprazolem i kariprazyną: w badaniach nad schizofrenią, krótko- i długoterminowych, większy przyrost według oszacowań punktowych (liczby poniżej) ^[5,21]
  • W krótkim okresie: +1,0 kg względem placebo vs +0,6 kg dla obu leków w metaanalizie sieciowej z 2026 r.; w innej metaanalizie brekspiprazol powodował przyrost masy ciała względem placebo, a arypiprazol i kariprazyna nie ^[5,77]
  • W długim okresie: +1,9 kg vs +0,4 kg i +0,6 kg w badaniach trwających dłużej niż 13 tygodni, przy szerokim przedziale dla brekspiprazolu obejmującym zero ^[21]

• Glukoza i lipidy:
  • Krótkoterminowe zmiany zbliżone do placebo, z wyjątkiem nieco częstszych wzrostów stężenia triglicerydów ^[9]
    • W metaanalizie sieciowej badań krótkoterminowych należy do pięciu leków o najkorzystniejszym profilu metabolicznym, bez pogorszenia wartości średnich ^[77]
  • Przesunięcia do wartości podwyższonych w długoterminowych badaniach otwartych, bez grupy porównawczej ^[9]
    • Glikemia na czczo: 9 % do 10 % osób z wartością prawidłową lub graniczną na początku badania (20 % w 12-tygodniowym przedłużeniu badania w otępieniu)
    • Triglicerydy: 13 % do 17 % osób z wartością prawidłową na początku badania
• Monitorowanie zgodnie z drukiem informacyjnym: glikemia na czczo i lipidogram na początku leczenia i okresowo; masa ciała na początku leczenia i często w jego trakcie ^[9]

Prolaktyna

• Niewielkie wzrosty, głównie u kobiet ^[78]
• U młodzieży: w 6-tygodniowym badaniu 29 % dziewcząt i 21 % chłopców przekroczyło górną granicę normy, wobec 5 % i 7 % w grupie placebo ^[9]
  • W długoterminowym, otwartym badaniu z udziałem młodzieży FDA odnotowała wysoką częstość nieprawidłowych wartości prolaktyny, bez grupy porównawczej ^[43]
• Wyniki w skalach oceniających funkcje seksualne poprawiły się w ciągu roku otwartego leczenia wspomagającego w depresji, w analizie przypadków obserwowanych (mniej niż połowa pacjentów ukończyła badanie) i bez grupy porównawczej ^[16]

Zaburzenia kontroli impulsów

• W ChPL/charakterystyce produktu zamieszczono ostrzeżenie o nowych, intensywnych popędach (hazard, popęd seksualny, zakupy, kompulsywne objadanie się):
  • Należy pytać o nie pacjentów i opiekunów już od pierwszej wizyty kontrolnej
  • Zgłoszenia z odnotowanym czasem wystąpienia skupiają się na wczesnym etapie leczenia (mediana 8 dni) ^[79]
  • W razie ich pojawienia się należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku ^[9]

Śmiertelność u osób starszych z otępieniem

• Wskazanie w pobudzeniu nie zniosło ostrzeżenia w ramce: należy omówić z rodziną ryzyko zgonu i zestawić je z niewielką korzyścią (zob. Wskazania) ^[9]

Dyskinezy późne i inne ostrzeżenia dotyczące całej grupy leków

• Obowiązują ostrzeżenia dotyczące całej grupy leków, w tym dyskinezy późne (rzadkie w trwającym rok badaniu), złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki, dysfagia i zaburzenia termoregulacji ^[9,15]

Inne rzadkie reakcje

• Zaburzenia hematologiczne: leukopenia i neutropenia, jak w przypadku całej grupy leków ^[9]
  • W przypadku małej liczby krwinek białych lub neutrofilów przed leczeniem albo leukopenii lub neutropenii polekowej w wywiadzie należy często kontrolować morfologię krwi w ciągu pierwszych kilku miesięcy, zgodnie z zaleceniami w ChPL ^[9]
  • Leczenie należy przerwać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów spadnie poniżej 1000/mm³ ^[9]
• Myśli i zachowania samobójcze: w leczeniu depresji lek podlega ostrzeżeniu w ramce dotyczącemu leków przeciwdepresyjnych u pacjentów w wieku do 24 lat; należy uważnie monitorować pacjentów na początku leczenia i po zmianach dawki ^[9]
• Nadwrażliwość jest jedynym przeciwwskazaniem w amerykańskiej ChPL; reakcje obejmowały wysypkę, obrzęk twarzy, pokrzywkę i anafilaksję ^[9]

Stosowanie w populacjach szczególnych

Ciąża

• Omówić plany dotyczące ciąży i antykoncepcję przed rozpoczęciem leczenia ^[80]
  • W UE nie zaleca się stosowania brekspiprazolu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji ^[25]
• Dane dotyczące stosowania brekspiprazolu w ciąży u ludzi są zbyt skąpe, aby oszacować ryzyko
  • Pięć ekspozycji w ciąży opisanych w publikowanych opisach przypadków i seriach przypadków ^[81–83]
  • Spontaniczne zgłoszenia zdarzeń niepożądanych związanych z ciążą, które nie pozwalają ocenić, jak często występują powikłania ^[84]
• Ekspozycja w trzecim trymestrze wiąże się z ryzykiem klasy leków: objawami pozapiramidowymi i objawami odstawienia u noworodka; należy monitorować noworodka ^[9]
  • W amerykańskim rejestrze około jedna trzecia niemowląt narażonych na działanie leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji wykazywała co najmniej jeden objaw nieprawidłowej adaptacji noworodkowej, a odsetek ten był zbliżony do obserwowanego po SSRI lub SNRI (dane wstępne) ^[85]
• Postępować w ramach wspólnego podejmowania decyzji, uwzględniając ryzyko przerwania leczenia, w tym ryzyko nawrotu ^[9,86]

Karmienie piersią

• U pacjentki chcącej karmić piersią należy preferować inny lek:
  • Zgodnie z przeglądem dotyczącym całej klasy należy odstawić częściowego agonistę na czas karmienia piersią albo nie karmić piersią, jeśli leczenie musi być kontynuowane; przegląd opiera się głównie na danych dotyczących arypiprazolu i określa dowody jako niejednoznaczne ^[84]
  • Jeśli leczenie brekspiprazolem jest kontynuowane, należy obserwować laktację i masę ciała niemowlęcia
    • W przypadku brekspiprazolu zmniejszenie wydzielania mleka opiera się na kilku zgłoszeniach z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz na okazjonalnym dokarmianiu mlekiem modyfikowanym w serii obejmującej troje niemowląt ^[82,84]
• Brak badań dotyczących laktacji ^[9]
  • W jednym przypadku dotyczącym trzech leków przeciwpsychotycznych względna dawka u niemowlęcia wyniosła poniżej 1,1 %, czyli poniżej 10 %, przyjmowanych umownie za zgodne z karmieniem piersią; dane są zbyt skąpe, aby wykazać bezpieczeństwo ^[83,87]
  • Wyniki u niemowląt: w serii obejmującej troje niemowląt nie odnotowano objawów odstawienia ani ciężkich zdarzeń niepożądanych w pierwszym miesiącu, a u jednego niemowlęcia karmionego wyłącznie piersią stwierdzono prawidłowy wzrost do 6. miesiąca życia ^[81,82]
• Ponownie ocenić niemowlę po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy nowej dawce (10 do 12 dni) i spodziewać się utrzymywania ekspozycji przez 1 do 2 tygodni po odstawieniu leku ^[9,25,87]

Niewydolność wątroby

• Łagodna (Child-Pugh A): bez konieczności modyfikacji dawki ^[9]
• Umiarkowana lub ciężka (Child-Pugh B lub C):
  • Dawka maksymalna 2 mg/dobę w depresji i pobudzeniu w otępieniu, 3 mg/dobę w schizofrenii ^[9]

Niewydolność nerek

• Klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min:
  • Dawka maksymalna 2 mg/dobę w depresji i pobudzeniu w otępieniu, 3 mg/dobę w schizofrenii ^[9]
• Dializoterapia: brak wytycznych dotyczących dawkowania w charakterystyce produktu ^[9]

Osoby starsze

• Rozpoczynać od dolnej granicy zakresu dawkowania: jedynie 3 % pacjentów w badaniach nad schizofrenią i depresją miało 65 lat lub więcej ^[9]
  • Wielu pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w otwartych badaniach w depresji ^[71,88]
    • 18 % osób starszych w ciągu 26 tygodni ^[88]
    • Ponad połowa osób w wieku 65 lat lub starszych, które wcześniej nie przyjmowały brekspiprazolu, w ciągu roku przy stałej dawce 2 mg (18 z 31) ^[71]
• Zwracać uwagę na ryzyko upadków: oceniać ryzyko upadków na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia długotrwałego, gdy choroba lub inne leki nasilają sedację, hipotonię ortostatyczną lub niestabilność chodu ^[9]
• Przed zwiększeniem dawki z powodu pobudzenia należy pamiętać, że akatyzję u osoby starszej można pomylić z pobudzeniem
• Ryzyko dyskinezy późnej jest największe u osób starszych, zwłaszcza starszych kobiet ^[9]

Nazwy handlowe

• USA: Rexulti ^[9]
  • W praktyce wyłącznie lek oryginalny: zatwierdzono dwanaście wniosków dotyczących leków generycznych, lecz według krajowego badania cen zakupu żaden lek generyczny nie miał wyceny w październiku 2026 r. ^[8,89]
    • Przy wyłączności pediatrycznej patenty obowiązują do czerwca 2029 r. (substancja) i kwietnia 2033 r. (jeden patent produktowy) ^[89]
• Kanada: Rexulti ^[29]
• Inne kraje/regiony: Rxulti (Unia Europejska); Rexulti (Japonia, Australia, Szwajcaria); Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan i Bremidan (Argentyna); brak produktu brytyjskiego w elektronicznym kompendium leków (emc) ^{[25,30,90–95]}
• Praktyczne różnice między przeanalizowanymi charakterystykami produktu:
  • Leczenie wspomagające w depresji jest wskazaniem wyłącznie w charakterystykach amerykańskiej, kanadyjskiej, japońskiej i argentyńskiej ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • Pobudzenie w otępieniu w chorobie Alzheimera jest zatwierdzone w USA i Japonii; w Kanadzie, Australii i Szwajcarii wyłącznie po nieskuteczności metod niefarmakologicznych (w Kanadzie wymagane jest ponadto zachowanie agresywne); nie jest zatwierdzone w UE ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Podobnie jak w charakterystyce amerykańskiej, charakterystyki unijna i szwajcarska obejmują schizofrenię od 13. roku życia; charakterystyki kanadyjska i australijska – wyłącznie dorosłych ^{[9,25,29,30,91]}
  • Charakterystyka japońska ustala dawkowanie dla wszystkich wskazań na poziomie 2 mg/dobę lub niższym, czyli o połowę mniej niż amerykańska dawka maksymalna w schizofrenii wynosząca 4 mg, a dawką zwykłą w pobudzeniu w otępieniu jest 1 mg ^[9,90]

Piśmiennictwo

1. Citrome, L., Ota, A., Nagamizu, K., Perry, P., Weiller, E., & Baker, R. A. (2016). The effect of brexpiprazole (OPC-34712) and aripiprazole in adult patients with acute schizophrenia: Results from a randomized, exploratory study. International Clinical Psychopharmacology, 31(4), 192–201.

2. Citrome, L. (2017). Activating and sedating adverse effects of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia and major depressive disorder: Absolute risk increase and number needed to harm. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(2), 138–147.

3. Maeda, K., Sugino, H., Akazawa, H., Amada, N., Shimada, J., Futamura, T., Yamashita, H., Ito, N., McQuade, R. D., Mørk, A., Pehrson, A. L., Hentzer, M., Nielsen, V., Bundgaard, C., Arnt, J., Stensbøl, T. B., & Kikuchi, T. (2014). Brexpiprazole I: In vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 350(3), 589–604.

4. Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of brexpiprazole: Comparison with aripiprazole. CNS Spectrums, 21(1), 1–6.

5. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.

6. Kishi, T., Ikuta, T., Matsuda, Y., Sakuma, K., & Iwata, N. (2020). Aripiprazole vs. Brexpiprazole for acute schizophrenia: A systematic review and network meta-analysis. Psychopharmacology, 237(5), 1459–1470.

7. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive antipsychotics in major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.

8. Centers for Medicare & Medicaid Services. (2026). NADAC (National Average Drug Acquisition Cost) 2026: Brexpiprazole (Rexulti), aripiprazole and cariprazine (Vraylar) rows. data.medicaid.gov datastore API, dataset fbb83258-11c7-47f5-8b18-5f8e79f7e704, rows as of October 21, 2026.

9. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 4/2026; DailyMed version 26, published May 28, 2026.

10. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2025). ABILIFY (aripiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 01/2025.

11. Marinheiro, G., Dantas, J. M., Mutarelli, A., Menegaz de Almeida, A., Monteiro, G. de A., Zerlotto, D. S., & Telles, J. P. M. (2024). Efficacy and safety of brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Neurological Sciences, 45(10), 4679–4686.

12. da Silva, A. M. P., Falcão, L., Ribeiro Gonçalves, O., Virgilio Ribeiro, F., Machado Magalhães, P. L., Lee Han, M., Łajczak, P., Letícia de Bastos Maximiano, M., Cal, H., de Souza Franco, E., & de Sousa Maia, M. B. (2025). Brexpiprazole for the treatment of agitation in older adults with Alzheimer’s disease: A systematic review, bayesian meta-analysis, and meta-regression. CNS Drugs, 39(11), 1071–1082.

13. Kishi, T., Sakuma, K., Nomura, I., Matsuda, Y., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Brexpiprazole as adjunctive treatment for major depressive disorder following treatment failure with at least one antidepressant in the current episode: A systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(11), 698–709.

14. Aga, V. M. (2025). Brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease dementia: Clinical uncertainties and the path forward. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 33(3), 322–329.

15. Forbes, A., Hobart, M., Ouyang, J., Shi, L., Pfister, S., & Hakala, M. (2018). A long-term, open-label study to evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole as maintenance treatment in adults with schizophrenia. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(5), 433–441.

16. Hobart, M., Zhang, P., Skuban, A., Brewer, C., Hefting, N., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2019). A long-term, open-label study to evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole as adjunctive therapy in adults with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(3), 203–209.

17. Lee, D., Slomkowski, M., Hefting, N., Chen, D., Larsen, K. G., Kohegyi, E., Hobart, M., Cummings, J. L., & Grossberg, G. T. (2023). Brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer dementia: A randomized clinical trial. JAMA Neurology, 80(12), 1307–1316.

18. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. (2023). American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 71(7), 2052–2081.

19. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.

20. American Psychiatric Association. (2020). The American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (3rd ed.). American Psychiatric Association Publishing.

21. Burschinski, A., Schneider-Thoma, J., Chiocchia, V., Schestag, K., Wang, D., Siafis, S., Bighelli, I., Wu, H., Hansen, W.-P., Priller, J., Davis, J. M., Salanti, G., & Leucht, S. (2023). Metabolic side effects in persons with schizophrenia during mid- to long-term treatment with antipsychotics: A network meta-analysis of randomized controlled trials. World Psychiatry, 22(1), 116–128.

22. Girgis, R. R., Forbes, A., Abi-Dargham, A., & Slifstein, M. (2020). A positron emission tomography occupancy study of brexpiprazole at dopamine D2 and D3 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors, and serotonin reuptake transporters in subjects with schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 45(5), 786–792.

23. Siafis, S., Wu, H., Wang, D., Burschinski, A., Nomura, N., Takeuchi, H., Schneider-Thoma, J., Davis, J. M., & Leucht, S. (2023). Antipsychotic dose, dopamine D2 receptor occupancy and extrapyramidal side-effects: A systematic review and dose-response meta-analysis. Molecular Psychiatry, 28(8), 3267–3277.

24. Beunk, L., Nijenhuis, M., Soree, B., de Boer-Veger, N. J., Buunk, A.-M., Guchelaar, H. J., Houwink, E. J. F., Risselada, A., Rongen, G. A. P. J. M., van Schaik, R. H. N., Swen, J. J., Touw, D., van Westrhenen, R., Deneer, V. H. M., & van der Weide, J. (2024). Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. European Journal of Human Genetics, 32(3), 278–285.

25. European Medicines Agency. (2026). Rxulti (brexpiprazole): Summary of product characteristics (EPAR product information). Annex I, Summary of Product Characteristics.

26. U.S. Food and Drug Administration. (2026). For healthcare professionals: FDA’s examples of drugs that interact with CYP enzymes and transporter systems. Web page, Center for Drug Evaluation and Research; content current as of 05/29/2026.

27. U.S. Food and Drug Administration. (2015). Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s), NDA 205422 (brexpiprazole). Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research.

28. Department of Veterans Affairs and Department of Defense. (2022). VA/DoD clinical practice guideline for the management of major depressive disorder, version 4.0.

29. Otsuka Canada Pharmaceutical Inc. (2024). REXULTI (brexpiprazole tablets): Product monograph including patient medication information. Date of revision January 23, 2024; Health Canada Drug Product Database.

30. Lundbeck Australia Pty Ltd. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets: Australian product information. Therapeutic Goods Administration, Australian Register of Therapeutic Goods.

31. McCutcheon, R. A., Pillinger, T., Varvari, I., Halstead, S., Ayinde, O. O., Crossley, N. A., Correll, C. U., Hahn, M., Howes, O. D., Kane, J. M., Kabir, T., Konradsson-Geuken, Å., Lennox, B., Hui, C. L. M., Rossell, S. L., Solmi, M., Sommer, I. E., Taipale, H., Uchida, H., … Siskind, D. (2025). INTEGRATE: International guidelines for the algorithmic treatment of schizophrenia. The Lancet Psychiatry, 12(5), 384–394.

32. Axsome Therapeutics, Inc. (2026). AUVELITY (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use: US prescribing information. DailyMed SPL version 18, effective August 17, 2026; agitation indication (1.2) approved April 30, 2026.

33. Thase, M. E., Youakim, J. M., Skuban, A., Hobart, M., Augustine, C., Zhang, P., McQuade, R. D., Carson, W. H., Nyilas, M., Sanchez, R., & Eriksson, H. (2015). Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: A phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(9), 1224–1231.

34. Thase, M. E., Youakim, J. M., Skuban, A., Hobart, M., Zhang, P., McQuade, R. D., Nyilas, M., Carson, W. H., Sanchez, R., & Eriksson, H. (2015). Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: A phase 3, randomized, double-blind study. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(9), 1232–1240.

35. Hobart, M., Skuban, A., Zhang, P., Augustine, C., Brewer, C., Hefting, N., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2018). A randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of fixed-dose brexpiprazole 2 mg/d as adjunctive treatment of adults with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 79(4), 17m12058.

36. Hobart, M., Skuban, A., Zhang, P., Josiassen, M. K., Hefting, N., Augustine, C., Brewer, C., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2018). Efficacy and safety of flexibly dosed brexpiprazole for the adjunctive treatment of major depressive disorder: A randomized, active-referenced, placebo-controlled study. Current Medical Research and Opinion, 34(4), 633–642.

37. Citrome, L. (2015). Brexpiprazole for schizophrenia and as adjunct for major depressive disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved antipsychotic – what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 69(9), 978–997.

38. McIntyre, R. S., Weiller, E., Zhang, P., & Weiss, C. (2016). Brexpiprazole as adjunctive treatment of major depressive disorder with anxious distress: Results from a post-hoc analysis of two randomised controlled trials. Journal of Affective Disorders, 201, 116–123.

39. Thase, M. E., Weiller, E., Zhang, P., Weiss, C., & McIntyre, R. S. (2019). Adjunctive brexpiprazole in patients with major depressive disorder and anxiety symptoms: Post hoc analyses of three placebo-controlled studies. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 37–45.

40. Bauer, M., Hefting, N., Lindsten, A., Josiassen, M. K., & Hobart, M. (2019). A randomised, placebo-controlled 24-week study evaluating adjunctive brexpiprazole in patients with major depressive disorder. Acta Neuropsychiatrica, 31(1), 27–35.

41. Kishi, T., Sakuma, K., Saito, T., Nakagawa, A., Kato, M., & Iwata, N. (2024). Comparison of brexpiprazole, aripiprazole, and placebo for Japanese major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. Neuropsychopharmacology Reports, 44(1), 165–175.

42. Furukawa, Y., Oguro, S., Obata, S., Hamza, T., Ostinelli, E. G., & Kasai, K. (2022). Optimal dose of brexpiprazole for augmentation therapy of antidepressant-refractory depression: A systematic review and dose-effect meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 76(9), 416–422.

43. U.S. Food and Drug Administration. (2021). NDA 205422/S-007 supplement approval letter: REXULTI (brexpiprazole) for the treatment of schizophrenia in pediatric patients ages 13 to 17 years. Approval letter dated December 27, 2021, Division of Psychiatry.

44. Zhang, H., Liu, J., Sharma, V., Zhuang, L., Horn, P., Uppoor, R., Mehta, M., & Zhu, H. (2024). Pediatric extrapolation approach for U.S. Food and Drug Administration approval of brexpiprazole in patients aged 13 to 17 years with schizophrenia. Journal of Clinical Pharmacology, 64(7), 771–778.

45. Ward, C., Pejović Milovančević, M., Kohegyi, E., Hefting, N., Aurang, C., Chen, D., Larsen, K. G., Hobart, M., & Correll, C. U. (2025). Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: A multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. The Lancet Psychiatry, 12(5), 345–354.

46. Zhou, S. Z., Li, L., Yang, D., Zhai, J. G., Jiang, T., Shi, Y. Z., Wu, B., Wu, X. P., Li, K. Q., Liu, T. B., Li, J., Tang, S. Y., Wang, L. L., Wang, X. Y., Tan, Y. L., Liu, Q., Uki, M., Xian, M. J., & Zhang, H. Y. (2024). 布瑞哌唑片治疗成人急性期精神分裂症患者的临床研究 [Clinical trial of brexpiprazole in the treatment of adults with acute schizophrenia]. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 40(5), 654–658.

47. Otsuka Beijing Research Institute. (2021). A phase III, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study (aripiprazole tablets) to evaluate the efficacy and safety of brexpiprazole in the treatment of adults with acute schizophrenia. ClinicalTrials.gov identifier NCT03874494.

48. Zhao, M., Qin, B., Mao, Y., Wang, H., Wang, A., & Wang, C. (2022). Efficacy and safety of low-dose brexpiprazole for acute schizophrenia: Meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 1705–1713.

49. Leucht, S., Crippa, A., Siafis, S., Patel, M. X., Orsini, N., & Davis, J. M. (2020). Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 177(4), 342–353.

50. Correll, C. U., Mafi, C. E., Fagiolini, A., Seerden, P., Seifritz, E., Tiihonen, J., Vita, A., & Citrome, L. (2025). Brexpiprazole in the management of schizophrenia: A consensus report of best practices from acute to maintenance treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 21, 1857–1883.

51. Correll, C. U., Shi, L., Weiss, C., Hobart, M., Eramo, A., Duffy, R. A., Weiller, E., & Baker, R. A. (2019). Successful switching of patients with acute schizophrenia from another antipsychotic to brexpiprazole: Comparison of clinicians’ choice of cross-titration schedules in a post hoc analysis of a randomized, double-blind, maintenance treatment study. CNS Spectrums, 24(5), 507–517.

52. Ishigooka, J., Usami, T., Iwashita, S., Kojima, Y., & Matsuo, S. (2020). Post-hoc analysis investigating the safety and efficacy of brexpiprazole in Japanese patients with schizophrenia who were switched from other antipsychotics in a long-term study (secondary publication). Neuropsychopharmacology Reports, 40(2), 122–129.

53. Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935.

54. Nakagome, K., Tachimori, H., Endo, S., Murakami, K., Azekawa, T., Hongo, S., Niidome, K., Kojima, Y., Yamada, S., Oi, H., & Sumiyoshi, T. (2024). A multicenter, single-arm, open-label interventional study of adherence to brexpiprazole during switching from previous antipsychotic drugs in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Neuropsychopharmacology Reports, 44(1), 187–196.

55. Yamasaki, F., Kanahara, N., Nakata, Y., Koyoshi, S., Yanagisawa, Y., Saito, T., Oiwa, T., Kogure, M., Sasaki, T., Yoshida, T., Kimura, H., & Iyo, M. (2023). Can brexpiprazole be switched safely in patients with schizophrenia and dopamine supersensitivity psychosis? A retrospective analysis in a real-world clinical practice. Journal of Psychopharmacology, 37(10), 992–1002.

56. U.S. Food and Drug Administration. (2023). FDA approves first drug to treat agitation symptoms associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

57. U.S. Food and Drug Administration. (2023). FDA briefing document: Joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, April 14, 2023. sNDA 205422/S-009, brexpiprazole for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

58. Public Citizen. (2023). Letter to the FDA opposing approval of brexpiprazole (Rexulti) for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

59. U.S. Food and Drug Administration. (2023). Final summary minutes of the joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, April 14, 2023 (sNDA 205422/S-009, brexpiprazole).

60. Tariot, P. N., Chumki, S. R., Wang, D., Such, P., Palma, A. M., Zhang, Z., & Montano, C. B. (2026). Brexpiprazole for agitation in patients with Alzheimer’s dementia with and without co-occurring psychosis: Post hoc analysis of short- and long-term trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 22, 1–9.

61. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. and H. Lundbeck A/S. (2025). Otsuka and Lundbeck receive complete response letter from U.S. FDA for sNDA of REXULTI (brexpiprazole) in combination with sertraline for the treatment of adults with PTSD.

62. U.S. Food and Drug Administration. (2025). Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee meeting, July 18, 2025: Final summary minutes and voting results, sNDA 205422 (brexpiprazole with sertraline for post-traumatic stress disorder).

63. Hobart, M., Chang, D., Hefting, N., & Davis, L. L. (2025). Brexpiprazole in combination with sertraline and as monotherapy in posttraumatic stress disorder: A full-factorial randomized clinical trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(1), 24m15577.

64. Davis, L. L., Behl, S., Lee, D., Zeng, H., Skubiak, T., Weaver, S., Hefting, N., Larsen, K. G., & Hobart, M. (2025). Brexpiprazole and sertraline combination treatment in posttraumatic stress disorder: A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 82(3), 218–227.

65. Davis, L. L., Behl, S., Lee, D., Zeng, H., Skubiak, T., Weaver, S., Hefting, N., Larsen, K. G., & Hobart, M. (2025). Fixed-dose brexpiprazole and sertraline combination therapy for the treatment of posttraumatic stress disorder: A phase 3, randomized trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 45(6), 580–589.

66. Kotochinsky, M., Alessi, M. R., Vieira, G. H., Balogun, M., Sherpa, N. N., & Lezana, A. G. (2026). Efficacy and tolerability of brexpiprazole augmentation of SSRI therapy in PTSD: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Psychiatric Research, 192, 237–244.

67. Vieta, E., Sachs, G., Chang, D., Hellsten, J., Brewer, C., Peters-Strickland, T., & Hefting, N. (2021). Two randomized, double-blind, placebo-controlled trials and one open-label, long-term trial of brexpiprazole for the acute treatment of bipolar mania. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 971–982.

68. Rothman, B., Brewer, C., Chang, D., Hobart, M., Hefting, N., McQuade, R. D., & Grant, J. E. (2024). A randomised study and an extension study of brexpiprazole in patients with borderline personality disorder. Acta Neuropsychiatrica, 37, e39.

69. Grant, J. E., Valle, S., Chesivoir, E., Ehsan, D., & Chamberlain, S. R. (2022). A double-blind placebo-controlled study of brexpiprazole for the treatment of borderline personality disorder. The British Journal of Psychiatry, 220(2), 58–63.

70. Ward, C., Childress, A., Martinko, K., Chen, D., Larsen, K. G., Shah, A., Sheridan, P., Hefting, N., & Knutson, J. (2025). Safety and efficacy of brexpiprazole in the treatment of irritability associated with autism spectrum disorder: An 8-week, phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial and 26-week open-label extension in children and adolescents. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 35(4), 194–201.

71. Kato, M., Shiosakai, M., Kuwahara, K., Iba, K., Shimada, Y., Saito, M., Sekine, D., Aoki, K., Shiomi, Y., & Higuchi, T. (2024). A multicenter, open-label study to evaluate the long-term safety and efficacy of adjunctive brexpiprazole 2 mg daily in Japanese patients with major depressive disorder. CNS Drugs, 38(12), 1003–1016.

72. Pringsheim, T., Gardner, D., Addington, D., Martino, D., Morgante, F., Ricciardi, L., Poole, N., Remington, G., Edwards, M., Carson, A., & Barnes, T. R. E. (2018). The assessment and treatment of antipsychotic-induced akathisia. Canadian Journal of Psychiatry, 63(11), 719–729.

73. Furukawa, Y., Imai, K., Takahashi, Y., Efthimiou, O., & Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and acceptability of treatment strategies for antipsychotic-induced akathisia: A systematic review and network meta-analysis. Schizophrenia Bulletin, 52(2), sbae098.

74. Cutler, A. J., Lemyre, A., Zhang, Q., Mao, C., Totev, T. I., Gauthier-Loiselle, M., Wu, Y., Liu, J., Hashim, M., Namjoshi, M., Sheehan, J. J., Pilon, D., Lefebvre, P., Khoury, A. C. E., & Citrome, L. (2026). Efficacy and safety of lumateperone and other atypical antipsychotics approved as adjunctive treatment for major depressive disorder in the United States: A network meta-analysis. Advances in Therapy, 43(9), 4079–4103.

75. Javaid, H., Jha, A., Cheema, U., Noor, M., Cheema, S., Arfan, M., Aqeel, M., Habib, E., Saddique, M. N., Qadri, M., & Shamoon, S. (2026). Dose-dependent efficacy and safety of brexpiprazole in agitation associated with dementia in Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Neurological Sciences, 47(2), 208.

76. Shah, A., Estilo, A., Sheridan, P. L., Kalu, U., Chen, D., Chang, D., Slomkowski, M., Lee, D., Hefting, N., Hobart, M., Behl, S., Such, P., Brubaker, M., & Grossberg, G. T. (2025). Safety and tolerability of brexpiprazole in participants with agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease: Pooled analysis of three randomized trials and an extension trial. CNS Drugs, 39(10), 1011–1023.

77. Pillinger, T., McCutcheon, R. A., Vano, L., Mizuno, Y., Arumuham, A., Hindley, G., Beck, K., Natesan, S., Efthimiou, O., Cipriani, A., & Howes, O. D. (2020). Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7(1), 64–77.

78. Ivkovic, J., Lindsten, A., George, V., Eriksson, H., & Hobart, M. (2019). Effect of brexpiprazole on prolactin: An analysis of short- and long-term studies in schizophrenia. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(1), 13–19.

79. Fusaroli, M., Raschi, E., Giunchi, V., Menchetti, M., Rimondini Giorgini, R., De Ponti, F., & Poluzzi, E. (2022). Impulse control disorders by dopamine partial agonists: A pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA adverse event reporting system. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(9), 727–736.

80. National Institute for Health and Care Excellence. (2014). Antenatal and postnatal mental health: Clinical management and service guidance (CG192).

81. Alsupiany, A. (2026). Brexpiprazole and quetiapine use during pregnancy and lactation: A case report. Clinical Case Reports, 14(7), e73092.

82. Fukuda, A., Oyanagi, G., Kikuchi, S., Iwasaki, C., Okubo, M., Noda, A., Morishita, K., Okabe, N., Iwabuchi, R., Sato, Y., Kimura, E., Kobayashi, N., Tomita, H., Sato, S., Iwama, N., Hanita, T., Saito, M., Tomita, H., Obara, T., & Mano, N. (2026). Evaluation of the safety of taking brexpiprazole during the lactation period. Breastfeeding Medicine, 21(4), 275–279.

83. Konishi, T., Kitahiro, Y., Fujiwara, N., Yamamoto, K., Hashimoto, M., Ito, T., Itohara, K., Fujioka, K., Imafuku, H., Otsuka, I., Omura, T., & Yano, I. (2024). Pharmacokinetics of brexpiprazole, quetiapine, risperidone, and its active metabolite paliperidone in a postpartum woman and her baby. Therapeutic Drug Monitoring, 46(5), 687–691.

84. Koukopoulos, A., Janiri, D., Milintenda, M., Barbonetti, S., Kotzalidis, G. D., Callovini, T., Moccia, L., Montanari, S., Mazza, M., Rinaldi, L., Simonetti, A., Pinto, M., Camardese, G., & Sani, G. (2025). Dopamine partial agonists in pregnancy and lactation: A systematic review. Pharmaceuticals, 18(7), 1010.

85. Viguera, A. C., McElheny, S. A., Caplin, P. S., Kobylski, L. A., Rossa, E. T., Young, A. V., Gaccione, P., Góez-Mogollón, L., Freeman, M. P., & Cohen, L. S. (2023). Risk of poor neonatal adaptation syndrome among infants exposed to second-generation atypical antipsychotics compared to antidepressants: Results from the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(1), 22m14492.

86. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.

87. Andrade, C. (2026). The relative infant dose for maternal use of drugs during breastfeeding: Nuances in derivation, interpretation, and application. The Journal of Clinical Psychiatry, 87(3), 26f16563.

88. Lepola, U., Hefting, N., Zhang, D., & Hobart, M. (2018). Adjunctive brexpiprazole for elderly patients with major depressive disorder: An open-label, long-term safety and tolerability study. International Journal of Geriatric Psychiatry, 33(10), 1403–1410.

89. U.S. Food and Drug Administration. (2026). Orange Book: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, data files (products, patents, exclusivity) for brexpiprazole, NDA 205422 and ANDAs. Data files dated October 9, 2026; downloaded October 22, 2026.

90. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2024). レキサルティ錠1mg／2mg 添付文書 [REXULTI tablets 1 mg and 2 mg: Japanese package insert], 2024年9月改訂（第5版）. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, 添付文書番号 1179058F1020_1_08.

91. Lundbeck (Schweiz) AG. (2025). REXULTI (brexpiprazole) film-coated tablets: Swiss Fachinformation (Swissmedic authorisation 66475). Fachinformation as published on ch.oddb.org.

92. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2022). Disposición DI-2022-5207-APN-ANMAT#MS: REXULTI, certificado 59.226 [Disposition DI-2022-5207-APN-ANMAT#MS: REXULTI, certificate 59.226].

93. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2024). Disposición DI-2024-3158-APN-ANMAT#MS: REXULTI 1/2/3/4 mg, producto de referencia [Disposition DI-2024-3158-APN-ANMAT#MS: REXULTI 1/2/3/4 mg, reference product].

94. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2026). Vademécum Nacional de Medicamentos: brexpiprazol [National Medicines Formulary: brexpiprazole].

95. Electronic Medicines Compendium (Datapharm). (2026). Search results for “brexpiprazole”: No search results.