W skrócie
Mirtazapina nasila noradrenergiczną i serotoninergiczną transmisję nerwową
poprzez antagonizm receptorów alfa-2 oraz blokadę receptorów 5-HT2/5-HT3.
Jest szczególnie wskazana u pacjentów z depresją przebiegającą z bezsennością,
lękiem lub zmniejszonym apetytem. W odróżnieniu od SSRI/SNRI, mirtazapina
powoduje minimalne zaburzenia seksualne i objawy niepożądane ze strony
przewodu pokarmowego. Mniejsze dawki (≤15 mg) wykazują silniejsze
działanie sedatywne niż dawki większe.
- Wybór mirtazapiny zamiast innych leków przeciwdepresyjnych:
- Depresja z nasiloną bezsennością lub zmniejszonym apetytem, ze względu na
blokadę receptorów H1 oraz 5-HT2/3 - Gdy zaburzenia seksualne stanowią istotny problem (zamiana z
SSRI/SNRI) - U pacjentów ze zmniejszonym apetytem lub utratą masy ciała
- Gdy działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego ograniczają
stosowanie SSRI/SNRI
- Depresja z nasiloną bezsennością lub zmniejszonym apetytem, ze względu na
- Preferować leki alternatywne w przypadku:
- Pacjentów z otyłością lub zespołem metabolicznym
- Obaw dotyczących sedacji wpływającej na funkcjonowanie w ciągu dnia
- Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
- Wywiadu w kierunku hipotonii ortostatycznej
Farmakodynamika i mechanizm działania
- Mirtazapina jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym działającym
jako antagonista ośrodkowych presynaptycznych autoreceptorów
i heteroreceptorów α2-adrenergicznych [1]- Mechanizm ten nasila zarówno noradrenergiczną, jak i serotoninergiczną
transmisję nerwową - Lek charakteryzowany jest również jako noradrenergiczny i specyficzny
serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny (NaSSA) [2] - Brak bezpośredniego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny
lub noradrenaliny
- Mechanizm ten nasila zarówno noradrenergiczną, jak i serotoninergiczną
- Efekty serotoninergiczne:
- Silny antagonizm receptorów 5-HT2 i 5-HT3 [1,3]
- Mirtazapina nasila noradrenergiczną oraz serotoninergiczną transmisję
za pośrednictwem receptorów 5-HT1A, mimo braku istotnego powinowactwa
do receptorów 5-HT1A i 5-HT1B [1,4] - Ten unikalny profil receptorowy może wyjaśniać niską częstość
zaburzeń seksualnych i działań niepożądanych ze strony przewodu
pokarmowego w porównaniu z SSRI [5]
- Efekty antyhistaminowe:
- Dodatkowe wiązanie z receptorami:
Farmakokinetyka
Metabolizm
- Metabolizowana głównie przez CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4 [1,10]
- Stężenia mirtazapiny mogą być zwiększane przez:
- Stężenia mirtazapiny mogą być zmniejszane przez:
- Silne induktory CYP3A4:
- Palenie tytoniu: zmniejsza stężenia wskutek indukcji CYP1A2 [1]
- Należy rozważyć zwiększenie dawki mirtazapiny podczas stosowania induktorów oraz monitorować terapię u pacjentów palących tytoń
- Mirtazapinę należy stosować ostrożnie jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak haloperydol, ponieważ równoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT.
- Jednoczesne stosowanie warfaryny z mirtazapiną może prowadzić do zwiększenia wartości INR [1]
- Należy monitorować INR podczas jednoczesnego stosowania warfaryny
- Leki serotoninergiczne:
- Jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności.
- Należy monitorować objawy zespołu serotoninowego podczas stosowania z innymi lekami serotoninergicznymi (SSRI, SNRI, tryptanami, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi)
- Dotyczy to również tramadolu, tryptofanu i dziurawca zwyczajnego
- Stosowanie z MAOI jest przeciwwskazane [11]
- Po odstawieniu mirtazapiny wymagany jest 14-dniowy okres wymywania przed rozpoczęciem stosowania MAOI
- Po odstawieniu MAOI wymagany jest 14-dniowy okres wymywania przed rozpoczęciem stosowania mirtazapiny
Okres półtrwania
- Okres półtrwania mirtazapiny wynosi około 20-40 godzin; u kobiet
czas półtrwania eliminacji jest istotnie dłuższy niż u mężczyzn [10] - Enancjomer (–) ma czas półtrwania eliminacji około dwukrotnie dłuższy
niż enancjomer (+) [1]
Postacie farmaceutyczne
Postacie farmaceutyczne
- O natychmiastowym uwalnianiu:
- Tabletki
- 7,5 mg, 15 mg (rowkowane), 30 mg (rowkowane), 45 mg
- Generyczny, Remeron
- Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
- Generyczny, Remeron SolTab
- Uwagi dotyczące postaci farmaceutycznej
- Należy przechowywać w blistrze aż do momentu użycia
- Nie można dzielić ani kruszyć
- Zawiera fenyloalaninę (składnik aspartamu)
- Tabletki
Wskazania
Wskazania zatwierdzone przez FDA
Duże zaburzenie depresyjne
(MDD)
- Lek przeciwdepresyjny pierwszego rzutu w leczeniu MDD [12,13]
- Szczególnie skuteczna w depresji przebiegającej z zaburzeniami snu i objawami lękowymi, co wynika z jej unikalnego profilu receptorowego [6]
- Może być dobrą opcją dla pacjentów z obniżonym apetytem lub utratą masy ciała w przebiegu depresji [6]
- Dawkowanie:
- Dawka początkowa: 15 mg raz na dobę przed snem (ze względu na właściwości sedatywne) [1]
- Pacjenci wrażliwi: 7,5 mg na dobę u pacjentów z tendencją do lęku [14]
- Zwiększać dawkę o 15 mg w odstępach 1-2 tygodni
- Dawka docelowa: 15-45 mg/dobę
- Dawka maksymalna: 45 mg/dobę (choć badano dawki do 60 mg)
[15]
- Dawka początkowa: 15 mg raz na dobę przed snem (ze względu na właściwości sedatywne) [1]
Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi
Zaburzenie paniczne
- Alternatywny lek dla pacjentów, u których SSRI okazały się nieskuteczne [16]
- Dwa otwarte badania kliniczne wykazały skuteczność w zaburzeniu panicznym [17,18]
- Dawkowanie:
- Dawka początkowa: 15 mg raz na dobę przed snem
- Zwiększać o 15 mg w odstępach ≥1 tygodnia
- Dawka docelowa: 30 mg/dobę (średnia w badaniach klinicznych)
- Dawka maksymalna: 45 mg raz na dobę [19]
Dysfunkcja seksualna
związana ze stosowaniem SSRI
- Metaanaliza wykazała istotnie niższy odsetek dysfunkcji seksualnych w porównaniu z SSRI
[20]
oraz innymi lekami przeciwdepresyjnymi [21] - Dwie potencjalne strategie postępowania:
- Strategia 1: zamiana na mirtazapinę
- Przed zamianą należy rozważyć uważną obserwację przez 2-8 tygodni, ponieważ seksualne działania niepożądane mogą ustąpić samoistnie [21]
- W przypadku zamiany należy zastosować odpowiedni schemat (stopniowe krzyżowanie przez 1-2 tygodnie lub natychmiastowa zamiana) [22]
- Mirtazapinę należy włączyć i miareczkować do dawki terapeutycznej zgodnie z głównym wskazaniem
- Strategia 2: terapia uzupełniająca
- Strategia 1: zamiana na mirtazapinę
Działania niepożądane
Częste działania niepożądane
- Senność (częstość występowania: 54 %)
- Najczęstsze działanie niepożądane i najczęstsza przyczyna odstawienia leku, szczególnie przy stosowaniu mniejszych dawek [1]
- Odwrotna zależność dawka–efekt: mniejsze dawki (≤15 mg) powodują silniejszą sedację niż dawki większe (>15 mg) [7,8]
- Tolerancja na działanie sedatywne zwykle rozwija się w ciągu kilku dni [25,26]
- Przyrost masy ciała (częstość występowania: 12 %)
- Mirtazapina należy do leków przeciwdepresyjnych o największym wpływie na masę ciała [27]
- Krótkotrwałe stosowanie (4–12 tygodni): średni przyrost masy ciała wynosi 1,74 kg
- Długotrwałe stosowanie (≥4 miesiące): średni przyrost masy ciała wynosi 2,59 kg
- Istotny długoterminowy wpływ na masę ciała:
- Mechanizm: związany z blokadą receptorów histaminowych H1 oraz efektem antagonistycznym wobec receptorów 5-HT2C [30]
- Zaleca się regularne monitorowanie masy ciała, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia
- Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdepresyjnego u:
- pacjentów z otyłością lub zespołem metabolicznym
- pacjentów, u których przyrost masy ciała mógłby nasilić choroby współistniejące
- Mirtazapina należy do leków przeciwdepresyjnych o największym wpływie na masę ciała [27]
- Wzmożony apetyt (częstość występowania: 17 %) [1,31]
- Suchość błony śluzowej jamy ustnej (częstość występowania: 25 %) [1]
- Zaparcia (częstość występowania: 13 %) [1]
- Zawroty głowy (częstość występowania: 7 %) [1]
- Dyslipidemia
- Podwyższone stężenie cholesterolu (częstość występowania: 15 %) [1]
- Podwyższone stężenie triglicerydów (częstość występowania: 6 %)
- Wyniki badań potwierdzają hipotezę, że mirtazapina wywiera bezpośredni wpływ farmakologiczny na metabolizm lipidów, niezależny od przyrostu masy ciała [35]
- Zaleca się oznaczenie wyjściowego profilu lipidowego oraz jego okresowe monitorowanie w trakcie leczenia
- Hiponatremia (częstość występowania: 3–4 %) [36]
Ciężkie działania niepożądane
- Zaburzenia hematologiczne
- Agranulocytoza i ciężka neutropenia
- Rzadkie, lecz poważne działanie niepożądane
- Początek objawów odnotowywano od 1 dnia do 8 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca stosowania mirtazapiny [38]
- Mechanizm jest słabo poznany; proponowane szlaki patogenetyczne obejmują immunologicznie uwarunkowane niszczenie neutrofili oraz bezpośrednie działanie toksyczne na komórki prekursorowe szpiku kostnego [38,39]
- Należy monitorować objawy wskazujące na infekcję (gorączka, ból gardła, objawy grypopodobne) [1]
- W przypadku istotnego spadku liczby leukocytów należy odstawić lek [1]
- Polekowa immunologiczna plamica małopłytkowa [40,41]
- Niezależna od dawki
- Mechanizm immunologiczny polega na tworzeniu zależnych od leku przeciwciał wiążących się z kompleksami glikoproteinowymi IIb/IIIa płytek krwi [42]
- Agranulocytoza i ciężka neutropenia
- Zespół serotoninowy
- Ryzyko wzrasta podczas jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych
- Opisywano również rzadkie przypadki w monoterapii w dawkach terapeutycznych [43]
- Część klinicystów uważa, że profil wiązania receptorowego mirtazapiny — który nie powoduje istotnego wzrostu synaptycznego stężenia serotoniny — sprawia, iż wywołanie przez ten lek rzeczywistej toksyczności serotoninowej jest mechanistycznie mało prawdopodobne; sugeruje się, że opisywane przypadki mogą stanowić błędną klasyfikację innych działań niepożądanych [44,45]
- Należy zachować ostrożność podczas łączenia mirtazapiny z lekami serotoninergicznymi, zwłaszcza na początku leczenia lub przy zmianie dawkowania [1]
- Indukcja manii/hipomanii
- Wydłużenie odstępu QT
- Zespół odstawienny
- Spośród leków przeciwdepresyjnych najwyższe ryzyko wystąpienia zespołu odstawiennego dotyczy SNRI, paroksetyny oraz mirtazapiny [50]
- Objawy mogą obejmować zawroty głowy, nudności, lęk i zaburzenia snu [1,51]
- Rzadkie manifestacje obejmują indukowaną odstawieniem manię/hipomanię oraz świąd skóry [52,53]
- Mechanizm przypisuje się nagłemu ustąpieniu blokady receptorów 5-HT2/5-HT3; odbicie receptorów H1 może być przyczyną zawrotów głowy [54]
- W celu zminimalizowania ryzyka zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki [1]
Inne działania niepożądane
- Ortostatyczne niedociśnienie tętnicze
- Polekowe zaburzenia ruchowe
- Akatyzja
- Częstsza przy stosowaniu większych dawek (30 mg/dobę) [ [56]; [57,58]
- Mniejsze dawki były stosowane w leczeniu akatyzji wywołanej lekami przeciwpsychotycznymi, prawdopodobnie ze względu na blokadę receptorów 5-HT2A [59]
- Mechanizm jest prawdopodobnie związany z blokadą receptorów α2-adrenergicznych [57]
- Czas do wystąpienia objawów jest zróżnicowany: od natychmiastowego (po pojedynczej dawce) do opóźnionego (nawet po 20 latach leczenia) [56]
- Dystonia i dyskineza
- Zespół niespokojnych nóg (RLS)
- Związany z serotoninergiczną modulacją układu nerwowego [62]
- Akatyzja
Stosowanie w populacjach szczególnych
Ciąża
- Bezpieczeństwo stosowania w pierwszym trymestrze ciąży
- Powikłania w ciąży
- Możliwe zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego (13 % w porównaniu z 2 % w grupie kontrolnej) [65]
- Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka:
- Adaptacja noworodkowa
Karmienie piersią
- Mirtazapina przenika do mleka kobiecego [1,70]
- Jest ogólnie uznawana za akceptowalną w okresie karmienia piersią ze względu na minimalne narażenie noworodka na lek [71]
- Niemowlęta karmione piersią powinny być monitorowane pod kątem [71]
- Sedacji
- Zaburzeń karmienia.
- Prawidłowości przyrostu masy ciała.
- Rozwoju psychomotorycznego
- Przy włączaniu leczenia przeciwdepresyjnego u pacjentek dotychczas nieleczonych:
Zaburzenia czynności wątroby
- Mirtazapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby [1]
- Łagodna do umiarkowanej marskość wątroby (klasa A/B w skali Child-Pugh)
- Klasa C w skali Child-Pugh [75]
- Należy rozważyć zastosowanie leku alternatywnego
- Jeśli stosowanie mirtazapiny jest konieczne:
- Rozpocząć od 50 % zwykłej dawki
- Dawka maksymalna: 30 mg/dobę
- Niezbędne ścisłe monitorowanie pacjenta
Niewydolność nerek
- ClCr ≥30 mL/minutę [1]
- Modyfikacja dawki nie jest konieczna
- ClCr <30 mL/minutę oraz hemodializa/dializa otrzewnowa [1,76]
- Dawka początkowa: 7,5 do 15 mg raz na dobę
- Zwiększać dawkę powoli pod ścisłą kontrolą
- Klirens zmniejszony o ~50 % w ciężkiej niewydolności nerek
Pacjenci w podeszłym wieku
- Należy rozważyć niższe dawki początkowe (7,5 mg raz na dobę) [1]
- Klirens zmniejszony (o 40 % u starszych mężczyzn i o 10 % u starszych kobiet) [1]
- Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na hiponatremię podczas stosowania mirtazapiny, choć częstość jej występowania jest niższa w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi [1,37]
Pacjenci z fenyloketonurią
- Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mirtazapiny (Remeron SolTab) zawierają fenyloalaninę (z aspartamu) [1]
Nazwy handlowe
- USA: Remeron, Remeron SolTab
- Kanada: APO‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina OD,
MYLAN‐Mirtazapina, NRA‐Mirtazapina, PMS‐Mirtazapina, PRO‐Mirtazapina,
Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapina, TEVA‐Mirtazapina - Inne kraje/regiony: Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
Zipdep, Zapmir
Piśmiennictwo
1. Food, U. S., & Administration, D. (2021). RemeronFDA.pdf.
2. Al-Majed, A., Bakheit, A. H., Alharbi, R. M., & Abdel Aziz, H. A. (2018). Chapter Two – Mirtazapine. In H. G. Brittain (Ed.). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology (Vol. 43, pp. 209–254). Academic Press.
3. Schwasinger-Schmidt, T. E., & Macaluso, M. (2019). Other Antidepressants. Handbook of Experimental Pharmacology, 250, 325–355.
4. de Boer, T. (1996). The pharmacologic profile of mirtazapine. The Journal of Clinical Psychiatry, 57 Suppl 4, 19–25.
5. Hassanein, E. H. M., Althagafy, H. S., Baraka, M. A., Abd-alhameed, E. K., & Ibrahim, I. M. (2024). Pharmacological update of mirtazapine: A narrative literature review. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 397(5), 2603–2619.
6. Anttila, S. A. K., & Leinonen, E. V. J. (2006). A Review of the Pharmacological and Clinical Profile of Mirtazapine. CNS Drug Reviews, 7(3), 249.
7. Iwamoto, K., Kawano, N., Sasada, K., Kohmura, K., Yamamoto, M., Ebe, K., Noda, Y., & Ozaki, N. (2013). Effects of low-dose mirtazapine on driving performance in healthy volunteers. Human Psychopharmacology, 28(5), 523–528.
8. Karsten, J., Hagenauw, L. A., Kamphuis, J., & Lancel, M. (2017). Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia: A randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 31(3), 327–337.
9. Radhakishun, F. S., van den Bos, J., van der Heijden, B. C., Roes, K. C., & O’Hanlon, J. F. (2000). Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology, 20(5), 531–537.
10. Timmer, C. J., Sitsen, J. M., & Delbressine, L. P. (2000). Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clinical Pharmacokinetics, 38(6), 461–474.
11. Trintellix FDA.pdf. (n.d.).
12. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
13. Bauer, M., Pfennig, A., Severus, E., Whybrow, P. C., Angst, J., Möller, H.-J., & Šon behalf of the Task Force on Unipolar Depressive Disorders. (2013). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 14(5), 334–385.
14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.
15. The Management of Major Depressive Disorder Work Group. (2022). Management of Major Depressive Disorder (MDD) (2022). Department of Veterans Affairs; Department of Defense.
16. Ribeiro, L., Busnello, J. V., Kauer-Sant’Anna, M., Madruga, M., Quevedo, J., Busnello, E. A., & Kapczinski, F. (2001). Mirtazapine versus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira De Pesquisas Medicas E Biologicas, 34(10), 1303–1307.
17. Sarchiapone, M., Amore, M., De Risio, S., Carli, V., Faia, V., Poterzio, F., Balista, C., Camardese, G., & Ferrari, G. (2003). Mirtazapine in the treatment of panic disorder: An open-label trial. International Clinical Psychopharmacology, 18(1), 35–38.
18. Montañés-Rada, F., De Lucas-Taracena, M. T., & Sánchez-Romero, S. (2005). Mirtazapine versus paroxetine in panic disorder: An open study. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 9(2), 87–93.
19. Boshuisen, M. L., Slaap, B. R., Vester-Blokland, E. D., & den Boer, J. A. (2001). The effect of mirtazapine in panic disorder: An open label pilot study with a single-blind placebo run-in period. International Clinical Psychopharmacology, 16(6), 363–368.
20. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.
21. Montejo, A. L., Prieto, N., de Alarcón, R., Casado-Espada, N., de la Iglesia, J., & Montejo, L. (2019). Management Strategies for Antidepressant-Related Sexual Dysfunction: A Clinical Approach. Journal of Clinical Medicine, 8(10), 1640.
22. Gelenberg, A. J., McGahuey, C., Laukes, C., Okayli, G., Moreno, F., Zentner, L., & Delgado, P. (2000). Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 61(5), 356–360.
23. Ozmenler, N. K., Karlidere, T., Bozkurt, A., Yetkin, S., Doruk, A., Sutcigil, L., Cansever, A., Uzun, O., Ozgen, F., & Ozsahin, A. (2008). Mirtazapine augmentation in depressed patients with sexual dysfunction due to selective serotonin reuptake inhibitors. Human Psychopharmacology, 23(4), 321–326.
24. Atmaca, M., Korkmaz, S., Topuz, M., & Mermi, O. (2011). Mirtazapine augmentation for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: A retropective investigation. Psychiatry Investigation, 8(1), 55–57.
25. Nutt, D. (1997). Mirtazapine: Pharmacology in relation to adverse effects. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 391, 31–37.
26. Papazisis, G., Siafis, S., & Tzachanis, D. (2018). Tachyphylaxis to the Sedative Action of Mirtazapine. The American Journal of Case Reports, 19, 410–412.
27. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.
28. Blumenthal, S. R., Castro, V. M., Clements, C. C., Rosenfield, H. R., Murphy, S. N., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2014). An Electronic Health Records Study of Long-term Weight Gain Following Antidepressant Use. JAMA Psychiatry, 71(8), 889–896.
29. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.), 361, k1951.
30. Salvi, V., Mencacci, C., & Barone-Adesi, F. (2016). H1-histamine receptor affinity predicts weight gain with antidepressants. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(10), 1673–1677.
31. Hennings, J. M., Heel, S., Lechner, K., Uhr, M., Dose, T., Schaaf, L., Holsboer, F., Lucae, S., Fulda, S., & Kloiber, S. (2019). Effect of mirtazapine on metabolism and energy substrate partitioning in healthy men. JCI Insight, 4(1), e123786.
32. Arrieta, O., Cárdenas-Fernández, D., Rodriguez-Mayoral, O., Gutierrez-Torres, S., Castañares, D., Flores-Estrada, D., Reyes, E., López, D., Barragán, P., Soberanis Pina, P., Cardona, A. F., & Turcott, J. G. (2024). Mirtazapine as Appetite Stimulant in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer and Anorexia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, 10(3), 305–314.
33. Avena-Woods, C., & Hilas, O. (2012). Antidepressant use in underweight older adults. The Consultant Pharmacist: The Journal of the American Society of Consultant Pharmacists, 27(12), 868–870.
34. Nutt, D. J. (2002). Tolerability and safety aspects of mirtazapine. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 17(S1), S37–S41.
35. Lechner, K., Heel, S., Uhr, M., Dose, T., Holsboer, F., Lucae, S., Schaaf, L., Fulda, S., Kloiber, S., & Hennings, J. M. (2023). Weight-gain independent effect of mirtazapine on fasting plasma lipids in healthy men. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 396(9), 1999–2008.
36. Moscona-Nissan, A., López-Hernández, J. C., & González-Morales, A. P. (n.d.). Mirtazapine Risk of Hyponatremia and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion in Adult and Elderly Patients: A Systematic Review. Cureus, 13(12), e20823.
37. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.
38. Kharel, H., Anjum, Z., Kharel, Z., Sugastti, E. F. A., Verghese, B. G., & Kouides, P. A. (2023). Mirtazapine induced neutropenia: A case report and systematic review. Revista Hematología, 27(2, 2), 36–43.
39. Johnston, A., & Uetrecht, J. (2015). Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 11(2), 243–257.
40. Arnold, D. M., Kukaswadia, S., Nazi, I., Esmail, A., Dewar, L., Smith, J. W., Warkentin, T. E., & Kelton, J. G. (2013). A systematic evaluation of laboratory testing for drug-induced immune thrombocytopenia. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH, 11(1), 169–176.
41. Stuhec, M., Alisky, J., & Malesic, I. (2014). Mirtazapine associated with drug-related thrombocytopenia: A case report. Journal of Clinical Psychopharmacology, 34(5), 662–664.
42. Liu, X., & Sahud, M. A. (2003). Glycoprotein IIb/IIIa complex is the target in mirtazapine-induced immune thrombocytopenia. Blood Cells, Molecules & Diseases, 30(3), 241–245.
43. Ubogu, E. E., & Katirji, B. (2003). Mirtazapine-induced serotonin syndrome. Clinical Neuropharmacology, 26(2), 54–57.
44. Berling, I., & Isbister, G. K. (2014). Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity. Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), 52(1), 20–24.
45. Gillman, P. K. (2003). Mirtazapine: Unable to Induce Serotonin Toxicity?. Clinical Neuropharmacology, 26(6), 288.
46. Basavraj, V., Nanjundappa, G. B., & Chandra, P. S. (2011). Mirtazapine induced mania in a woman with major depression in the absence of features of bipolarity. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 45(10), 901.
47. Soutullo, C. A., McElroy, S. L., & Keck, P. E. (1998). Hypomania associated with mirtazapine augmentation of sertraline. The Journal of Clinical Psychiatry, 59(6), 320.
48. Bhanji, N. H., Margolese, H. C., Saint-Laurent, M., & Chouinard, G. (2002). Dysphoric mania induced by high-dose mirtazapine: A case for ’norepinephrine syndrome’?. International Clinical Psychopharmacology, 17(6), 319–322.
49. Allen, N. D., Leung, J. G., & Palmer, B. A. (2020). Mirtazapine’s effect on the QT interval in medically hospitalized patients. The Mental Health Clinician, 10(1), 30–33.
50. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.
51. Berigan, T. R. (2001). Mirtazapine-Associated Withdrawal Symptoms: A Case Report. Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry, 3(3), 143.
52. Pombo, R., Johnson, E., Gamboa, A., & Omalu, B. (2017). Autopsy-proven Mirtazapine Withdrawal-induced Mania/Hypomania Associated with Sudden Death. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics, 8(4), 185–187.
53. Spitznogle, B., & Gerfin, F. (2019). Pruritus associated with abrupt mirtazapine discontinuation: Single case report. The Mental Health Clinician, 9(6), 401–403.
54. Cosci, F. (2017). Withdrawal symptoms after discontinuation of a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant: A case report and review of the literature. Personalized Medicine in Psychiatry, 1–2, 81–84.
55. Khawaja, I. S., & Feinstein, R. E. (2003). Cardiovascular effects of selective serotonin reuptake inhibitors and other novel antidepressants. Heart Disease (Hagerstown, Md.), 5(2), 153–160.
56. Markoula, S., Konitsiotis, S., Chatzistefanidis, D., Lagos, G., & Kyritsis, A. P. (2010). Akathisia induced by mirtazapine after 20 years of continuous treatment. Clinical Neuropharmacology, 33(1), 50–51.
57. Raveendranathan, D., & Swaminath, G. R. (2015). Mirtazapine Induced Akathisia: Understanding a Complex Mechanism. Indian Journal of Psychological Medicine, 37(4), 474–475.
58. Yoon, W. T. (2018). Hyperkinetic Movement Disorders Induced by Mirtazapine: Unusual Case Report and Clinical Analysis of Reported Cases. Journal of Psychiatry, 21(2).
59. Praharaj, S. K., Kongasseri, S., Behere, R. V., & Sharma, P. S. V. N. (2015). Mirtazapine for antipsychotic-induced acute akathisia: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 5(5), 307–313.
60. Konitsiotis, S., Pappa, S., Mantas, C., & Mavreas, V. (2005). Acute reversible dyskinesia induced by mirtazapine. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 20(6), 771.
61. Balaz, M., & Rektor, I. (2010). Gradual onset of dyskinesia induced by mirtazapine. Neurology India, 58(4), 672–673.
62. Makiguchi, A., Nishida, M., Shioda, K., Suda, S., Nisijima, K., & Kato, S. (2015). Mirtazapine-induced restless legs syndrome treated with pramipexole. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 27(1), e76.
63. Winterfeld, U., Klinger, G., Panchaud, A., Stephens, S., Arnon, J., Malm, H., te Winkel, B., Clementi, M., Pistelli, A., Manakova, E., Eleftheriou, G., Merlob, P., Kaplan, Y. C., Buclin, T., & Rothuizen, L. E. (2015). Pregnancy Outcome Following Maternal Exposure to Mirtazapine A Multicenter, Prospective Study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(3), 250–259.
64. Ostenfeld, A., Petersen, T. S., Pedersen, L. H., Westergaard, H. B., Løkkegaard, E. C. L., & Andersen, J. T. (2022). Mirtazapine exposure in pregnancy and fetal safety: A nationwide cohort study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 145(6), 557–567.
65. Djulus, J., Koren, G., Einarson, T. R., Wilton, L., Shakir, S., Diav-Citrin, O., Kennedy, D., Voyer Lavigne, S., De Santis, M., & Einarson, A. (2006). Exposure to mirtazapine during pregnancy: A prospective, comparative study of birth outcomes. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(8), 1280–1284.
66. Palmsten, K., Huybrechts, K. F., Michels, K. B., Williams, P. L., Mogun, H., Setoguchi, S., & Hernández-Díaz, S. (2013). Antidepressant use and risk for preeclampsia. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 24(5), 682–691.
67. Kieviet, N., Hoppenbrouwers, C., Dolman, K. M., Berkhof, J., Wennink, H., & Honig, A. (2015). Risk factors for poor neonatal adaptation after exposure to antidepressants in utero. Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992), 104(4), 384–391.
68. Grigoriadis, S., VonderPorten, E. H., Mamisashvili, L., Eady, A., Tomlinson, G., Dennis, C.-L., Koren, G., Steiner, M., Mousmanis, P., Cheung, A., & Ross, L. E. (2013). The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 74(4), e309–320.
69. Smit, M., Dolman, K. M., & Honig, A. (2016). Mirtazapine in pregnancy and lactation – A systematic review. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 26(1), 126–135.
70. Aichhorn, W., Whitworth, A. B., Weiss, U., & Stuppaeck, C. (2004). Mirtazapine and breast-feeding. The American Journal of Psychiatry, 161(12), 2325.
71. Kristensen, J. H., Ilett, K. F., Rampono, J., Kohan, R., & Hackett, L. P. (2007). Transfer of the antidepressant mirtazapine into breast milk. British Journal of Clinical Pharmacology, 63(3), 322–327.
72. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
73. Mauri, M. C., Fiorentini, A., Paletta, S., & Altamura, A. C. (2014). Pharmacokinetics of antidepressants in patients with hepatic impairment. Clinical Pharmacokinetics, 53(12), 1069–1081.
74. Mullish, B. H., Kabir, M. S., Thursz, M. R., & Dhar, A. (2014). Review article: Depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation.
75. Rogal, S. S., Hansen, L., Patel, A., Ufere, N. N., Verma, M., Woodrell, C. D., & Kanwal, F. (2022). AASLD Practice Guidance: Palliative care and symptom-based management in decompensated cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.), 76(3), 819–853.
76. Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: A systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association, 27(10), 3736–3745.
