01. Jak skuteczny jest KarXT (ksanomelina-trospium) w leczeniu schizofrenii? NNT i NNH – wyjaśnienie pojęć

Wersja tekstowa

Mechanizm działania i zastosowanie kliniczne KarXT

W tym miejscu chciałbym podzielić się Quick Take na temat niedawnej publikacji podsumowującej dane z badań klinicznych dotyczących KarXT przy użyciu jednej liczby: NNT, czyli number needed to treat.

KarXT to niedawno dopuszczony do obrotu lek przeciwpsychotyczny łączący ksanomeliny z trospium. FDA zatwierdziła go w ubiegłym wrześniu. Wyróżnia go mechanizm działania – agonizm cholinergiczny. Trospium, „T” w nazwie KarXT, zostało dodane wyłącznie w celu ograniczenia obwodowych działań niepożądanych wynikających z aktywacji układu cholinergicznego. Działanie przeciwpsychotyczne pochodzi od ksanomeliny, czyli „X.” Na marginesie – człon „Kar” pochodzi od nazwy firmy Karuna, która opracowała ten preparat.

Wyobraźmy sobie pacjenta, który słyszy o tym nowym leku i chce go wypróbować. Jako klinicyści musimy znać odpowiedź na dwa kluczowe pytania: Czy lek jest skuteczny? Czy jest bezpieczny?

NNT jako narzędzie do praktycznej interpretacji danych klinicznych

Można oczywiście sięgnąć bezpośrednio do poszczególnych badań rejestracyjnych ksanomeliny i samodzielnie wyodrębnić potrzebne informacje. Można jednak skorzystać z publikacji Leslie’ego Citrome’a, który w przystępny sposób podsumowuje dostępne dane – z myślą o klinicystach i ich pacjentach – posługując się właśnie wskaźnikiem NNT, czyli number needed to treat.

Krótkie przypomnienie: jeśli zetknąłeś się z tym wskaźnikiem w psychiatrii, prawdopodobnie kojarzysz nazwisko Citrome’a. Jego misją jest przekładanie danych z badań na język praktyki klinicznej – właśnie za pomocą NNT i jego odpowiednika NNH (number needed to harm).

Oba wskaźniki stanowią swoisty skrót, który pozwala w konkretny sposób przedstawić oczekiwane korzyści i ryzyko związane z leczeniem farmakologicznym. NNT to po prostu sposób wyrażenia skuteczności leku ustalonej w badaniu klinicznym w formie intuicyjnej liczby. Daje jedno z możliwych oszacowań wielkości efektu.

Wskaźnik ten definiuje się jako liczbę pacjentów, których należy leczyć, aby uzyskać jeden dodatkowy korzystny wynik w porównaniu z placebo. NNT odpowiada na pytanie, które jako klinicysta zadasz sobie naturalnie: Ilu spośród moich pacjentów muszę leczyć tym lekiem, żeby u jednego z nich osiągnąć pożądany rezultat?

Wskaźnik ten uwzględnia efekt placebo oraz fakt, że żaden lek nie działa w 100% u wszystkich pacjentów. Pożądanym wynikiem może być również zapobieganie niepożądanemu zdarzeniu, takiemu jak zgon czy udar. Innymi słowy, NNT to bardziej intuicyjny i uproszczony sposób oceny, jak duże jest prawdopodobieństwo, że dane leczenie przyniesie korzyść konkretnemu pacjentowi.

Obliczanie NNT

Sposób obliczania jest następujący:

1. Wyznacz bezwzględną różnicę w częstości uzyskiwanych wyników (absolutna redukcja ryzyka, ARR).
2. Oblicz odwrotność tej wartości.
3. Zaokrągl w górę do najbliższej liczby całkowitej – nie ma ułamkowych pacjentów!

Wartość NNT:

• 1 = skuteczność 100% (korzyść u każdego pacjenta)
• 2 = korzyść u jednego na dwóch leczonych
• Niższe wartości = większa skuteczność

Ogólnie przyjmuje się, że NNT w zakresie 1–5 jest bardzo dobre. Jednocyfrowe NNT uznaje się za klinicznie istotne.

NNH jest obliczane analogicznie, lecz odnosi się do działań niepożądanych.

NNT wymaga kategorialnych punktów końcowych

Warto dodać, że obliczenie NNT wymaga kategorialnego (binarnego) punktu końcowego – tak/nie – takiego jak zgon czy udar. Jeśli zmienna wynikowa ma charakter ciągły, jak skala oceny psychopatologii, konieczne jest wyznaczenie progu odróżniającego odpowiedź od braku odpowiedzi – np. 30% redukcja w nasileniu psychopatologii może zostać uznana za odpowiedź na leczenie.

Badania kliniczne zazwyczaj uwzględniają taki miernik i właśnie on zostanie zastosowany w odniesieniu do KarXT. W niniejszym omówieniu odpowiedź na KarXT definiuje się zatem jako 30% redukcję nasilenia psychopatologii – nie oznacza to koniecznie ustąpienia objawów.

Dane z badań klinicznych KarXT: EMERGENT 1–3

Wartość NNT dla KarXT pochodzi z trzech badań rejestracyjnych: EMERGENT 1, 2 i 3. Każde z nich było pięciotygodniowym, kontrolowanym placebo badaniem ostrej fazy, przeprowadzonym w niemal identycznym schemacie, z tymi samymi miernikami wyników.

Jaki jest wynik? Łączne NNT dla KarXT wynosi 5. Oznacza to, że należy leczyć pięciu pacjentów, aby u jednego dodatkowego uzyskać odpowiedź – zdefiniowaną jako ≥30% redukcja nasilenia psychopatologii – po pięciu tygodniach leczenia.

Jak wygląda profil bezpieczeństwa?

• NNH wynosiło ogólnie >10 (co jest wynikiem korzystnym).
• Wyjątek stanowiły nudności i wymioty, dla których NNH było niższe.
• Jednak wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wynosił zaledwie 49, co sugeruje, że objawy te były najczęściej tolerowane przez pacjentów.

Publikacja obejmuje również wskaźnik LHH (likelihood to be helped or harmed), jednak najistotniejsza informacja jest jedna: KarXT ma jednocyfrowe NNT wynoszące 5.

Implikacje kliniczne wartości NNT dla KarXT

Jednocyfrowe NNT wynoszące 5 dla KarXT wskazuje, że jest to skuteczny lek przeciwpsychotyczny w leczeniu ostrej fazy psychozy. Należy jednak pamiętać, że nie u wszystkich pacjentów uzyska się odpowiedź na leczenie.

Dokładne miejsce KarXT w algorytmie terapeutycznym – kiedy go stosować i u których pacjentów – pozostaje jeszcze do ustalenia. Odpowiedzi na te pytania dostarczą czas i rosnące doświadczenie kliniczne.

Należy pamiętać, że NNT, choć jest użytecznym wskaźnikiem, nie oddaje pełnego obrazu sytuacji klinicznej. To jedynie jedno z narzędzi wspomagających podejmowanie świadomych decyzji terapeutycznych.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed

Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando

Purpose

Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).

Methods

Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.

Results

In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.

Conclusion

In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.

Piśmiennictwo

Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.