Wortioksetyna – przewodnik: farmakologia, wskazania, zasady dawkowania i działania niepożądane

W skrócie

Wortioksetyna łączy hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny z bezpośrednią modulacją wielu receptorów serotoninergicznych, potencjalnie oferując korzyści pacjentom z poznawczymi objawami depresji. Jej główną zaletą kliniczną wydaje się korzystny profil tolerancji, szczególnie w odniesieniu do dysfunkcji seksualnych i objawów odstawiennych.

• Wybór wortioksetyny zamiast innych leków przeciwdepresyjnych:
  • Preferowana u pacjentów z nasilonymi poznawczymi objawami depresji
  • Mniejsze ryzyko dysfunkcji seksualnych w porównaniu z SSRI
  • Minimalne objawy odstawienne ze względu na długi okres półtrwania
  • Małe ryzyko interakcji lekowych (z wyjątkiem inhibitorów/induktorów CYP2D6)
• Należy rozważyć alternatywy, gdy:
  • Pacjent jest wrażliwy na żołądkowo-jelitowe działania niepożądane (wysokie wskaźniki nudności)
  • Leczenie dotyczy zaburzeń lękowych (niewystarczające dowody dla uogólnionego zaburzenia lękowego)
  • Koszty leczenia są istotnym czynnikiem (nowszy lek markowy)
  • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów/induktorów CYP2D6

Farmakodynamika i mechanizm działania

• Multimodalny mechanizm działania łączący hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny z bezpośrednią modulacją receptorów serotoninergicznych ^[1]
• Mechanizm pierwotny: silne hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny poprzez blokadę SERT ^[2]
• Bezpośrednia aktywność receptorowa ^[2,3]
  • Agonista: receptor 5-HT1A
  • Częściowy agonista: receptor 5-HT1B
  • Antagonista: receptory 5-HT1D, 5-HT3, 5-HT7
• Wyniki badań przedklinicznych i potencjalne implikacje
  • Chociaż profil wiązania receptorowego wortioksetyny odróżnia ją od klasycznych SSRI, kliniczne znaczenie tych różnic farmakologicznych pozostaje przedmiotem dalszych badań ^[2].
  • Agonizm 5-HT1A
    • Może przyspieszyć odpowiedź przeciwdepresyjną poprzez desensytyzację receptorów somatodendrytycznych ^[2,4]
  • Antagonizm 5-HT3
    • Może nasilać efekt anksjolityczny i przeciwdepresyjny ^[2]
  • Antagonizm 5-HT7
    • Potencjalnie nasila efekt przeciwdepresyjny w połączeniu z hamowaniem SERT ^[2]
    • Może być związany z efektami prokognitywnymi ^[5]
  • Połączony częściowy agonizm 5-HT1B i hamowanie SERT
    • W modelach zwierzęcych opisano zwiększone stężenie serotoniny w korze przedczołowej oraz wzmożone wyładowania neuronów serotoninergicznych ^[6].

Farmakokinetyka

Metabolizm

• Metabolizowana głównie na drodze oksydacji za pośrednictwem CYP2D6 ^[3]

• Drugorzędne szlaki metaboliczne angażują inne izoenzymy CYP450 (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9 i inne).

• Metabolizm przez CYP2D6

  • Status metabolizera CYP2D6 wpływa na stężenia osoczowe leku
  • U słabych metabolizerów stężenia osoczowe są około dwukrotnie wyższe w porównaniu z ekstensywnymi metabolizerami.
  • Maksymalna zalecana dawka dla słabych metabolizerów CYP2D6 wynosi 10 mg/dobę ^[3]

• Stężenia wortioksetyny zwiększają

  • Silne inhibitory CYP2D6 (bupropion, fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna)
    • Należy zmniejszyć dawkę wortioksetyny o 50 %
    • Po odstawieniu inhibitora należy powrócić do pierwotnej dawki

• Stężenia wortioksetyny zmniejszają

  • Silne induktory CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina)
    • Należy rozważyć zwiększenie dawki wortioksetyny
    • Dawka maksymalna nie powinna przekraczać 3-krotności dawki wyjściowej
    • Należy powrócić do dawki wyjściowej w ciągu 14 dni od odstawienia induktora ^[7]

• Leki serotoninergiczne

  • W przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, tryptany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) należy monitorować w kierunku zespołu serotoninowego.
  • Dotyczy to również tramadolu, tryptofanu i dziurawca zwyczajnego

• Przeciwwskazana w skojarzeniu z MAOI ^[3]

  • Ze względu na długi okres półtrwania wortioksetyny, po jej odstawieniu wymagany jest 21-dniowy okres wymywania przed rozpoczęciem stosowania MAOI.
  • Po odstawieniu MAOI wymagany jest 14-dniowy okres wymywania przed rozpoczęciem stosowania wortioksetyny.

Okres półtrwania

• Okres półtrwania wortioksetyny wynosi około 66 godzin.

Fałszywie dodatnie wyniki testów narkotykowych

• Wortioksetyna może powodować fałszywie dodatnie wyniki testów na metadon w immunoenzymatycznych testach moczu ^[3]
  • W przypadku dodatniego wyniku przesiewowego zaleca się potwierdzenie metodami chromatograficznymi.

Postacie farmaceutyczne

Postacie farmaceutyczne

• Postać o natychmiastowym uwalnianiu:
  • Tabletki powlekane
    • 5 mg, 10 mg, 20 mg
    • Trintellix
• Uwagi dotyczące postaci farmaceutycznej
  • Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku, rano lub wieczorem.

Wskazania

Wskazania zatwierdzone przez FDA

Duże zaburzenie depresyjne

• Opcja terapeutyczna pierwszego wyboru w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego (MDD), uwzględniając profil skuteczności i korzystną tolerancję ^[8,9]
• W sieciowych metaanalizach wykazuje przewagę nad innymi lekami przeciwdepresyjnymi zarówno pod względem skuteczności, jak i akceptowalności ^[10]
• Wpływ na funkcje poznawcze:
  • W charakterystyce produktu leczniczego uwzględniono dane wykazujące poprawę szybkości przetwarzania poznawczego (mierzonej testem Digit Symbol Substitution Test)
  • Mimo starań o uzyskanie odrębnego zezwolenia regulacyjnego, wortioksetyna nie została zatwierdzona jako samodzielne wskazanie dla objawów poznawczych depresji.
  • Może być szczególnie korzystna dla pacjentów z objawami poznawczymi (trudności z koncentracją, pamięcią i funkcjami wykonawczymi) oraz z związanym z wiekiem pogorszeniem funkcji poznawczych ^[11,12]
  • Najnowszy przegląd systematyczny wskazuje na wyższą skuteczność w porównaniu z SSRI ^[13]
    • Od połowy do dwóch trzecich obserwowanego efektu wortioksetyny na poprawę funkcji poznawczych stanowi bezpośredni wpływ na poznanie, a nie jest następstwem poprawy objawów depresyjnych.
• Dawkowanie:
  • Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę
    • Pacjenci wrażliwi: rozpocząć od 5 mg raz na dobę u pacjentów, u których występują nudności lub którzy nie tolerują wyższych dawek
  • Dawka docelowa: 20 mg/dobę
  • Dawka maksymalna:
    • Populacja ogólna: 20 mg/dobę
    • Słabi metabolizerzy CYP2D6: 10 mg/dobę ^[3]
  • Można przyjmować rano lub wieczorem, niezależnie od posiłku

Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi

Uogólnione zaburzenie lękowe

• Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności wortioksetyny w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego (GAD) ^[14,15]

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne

• Brak badań z podwójnie ślepą próbą oceniających skuteczność wortioksetyny w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym (OCD) ^[16]
• Opisy przypadków wskazują jednak na potencjalną rolę wortioksetyny u pacjentów z depresją i objawami obsesyjnymi ^[17], a także u pacjentów z OCD, u których stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA) jest przeciwwskazane lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie SSRI ^[18,19].

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Żołądkowo-jelitowe

• Nudności (częstość występowania 21-32%)
  • Najczęstsze działanie niepożądane prowadzące do odstawienia leku
  • Zazwyczaj występują w pierwszym tygodniu; u 15-20% pacjentów nudności pojawiają się po 1-2 dniach leczenia ^[3].
  • Zależne od dawki: przy dawkach 10-20 mg/dobę u ok. 10% pacjentów nudności utrzymują się do końca leczenia
  • Można je zminimalizować, przyjmując lek z posiłkiem
• Biegunka (częstość występowania 7-10%)
• Suchość w ustach (częstość występowania 7%)
• Zaparcia (częstość występowania 3-6%)
• Wymioty (częstość występowania 3-6%)

Inne częste działania niepożądane

• Zespół odstawienia
  • Niższe ryzyko w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, ze względu na okres półtrwania wortioksetyny wynoszący 66 godzin ^[20,21]
  • Dane z badań klinicznych i obserwacyjnych wskazują na niską częstość występowania i/lub podobną do placebo ^[21,22]
  • W przypadku dawek 15-20 mg/dobę zaleca się redukcję do 10 mg/dobę przez tydzień przed odstawieniem leku ^[3]
• Dysfunkcja seksualna indukowana lekami przeciwdepresyjnymi
  • Niższe wskaźniki dysfunkcji seksualnych w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi
    ^[21,23]
    • Spontaniczne raportowanie prawdopodobnie jednak zaniża rzeczywistą częstość występowania ^[24]
  • Mimo że efekt jest zależny od dawki, wskaźniki dysfunkcji seksualnych pojawiających się w trakcie leczenia pozostają porównywalne z placebo ^[25]
  • Lek może poprawiać funkcje seksualne u pacjentów zamieniających na niego leki przeciwdepresyjne o wysokim ryzyku dysfunkcji seksualnych (np. cytalopram, paroksetyna lub sertralina) ^[23]
  • U pacjentów obawiających się seksualnych działań niepożądanych należy rozważyć zastosowanie niższych dawek
  • Należy stosować ustrukturyzowane narzędzia oceny, takie jak skala ASEX, zamiast polegać wyłącznie na spontanicznych zgłoszeniach
  • Należy monitorować działania zależne od dawki
• Zawroty głowy (częstość występowania 6-9%)
• Nieprawidłowe sny (częstość występowania 2-3%)
• Świąd (częstość występowania 2-3%)

Ciężkie działania niepożądane

• Zespół serotoninowy
  • Ryzyko wzrasta w połączeniu z innymi lekami serotoninergicznymi
  • Opisywano go również w monoterapii ^[26]
  • Należy zachować ostrożność podczas stosowania wortioksetyny łącznie z lekami serotoninergicznymi, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas modyfikacji dawki ^[3].
• Ryzyko krwawień
  • Serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne (SSRI, SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych.
  • Wortioksetyna może wykazywać podobne ryzyko, choć aktualne dowody są ograniczone
  • U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie z warfaryną lub aspiryną nie zmieniało parametrów krzepnięcia ^[27].
  • Dane kliniczne dotyczące populacji pacjentów z depresją pozostają skąpe; należy ściśle monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza na początku leczenia ^[28].
• Hiponatremia
  • Leczenie przeciwdepresyjne może wyzwalać SIADH i klinicznie istotną hiponatremię.
  • Klasyfikacja ryzyka ^[29]:
    • MAOI > SNRI > SSRI > TCA > Mirtazapina
    • Wortioksetyna nie była uwzględniona w tej metaanalizie, jednak przypadki hiponatremii zostały udokumentowane ^[30–32].
  • Szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów w podeszłym wieku, przyjmujących leki moczopędne lub z inną przyczyną zmniejszenia objętości krwi krążącej

Stosowanie w populacjach szczególnych

Ciąża

• Bezpieczeństwo w pierwszym trymestrze
  • Badania reprodukcyjne wortioksetyny na zwierzętach nie wykazały zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w czasie ciąży.
  • Ograniczone dane dotyczące ludzi pochodzą z opisu serii przypadków 17 ekspozycji w pierwszym trymestrze ^[33]
• Powikłania ciążowe
  • Ekspozycja w późnej ciąży może być związana z ^[3]
    • Zespołem adaptacji noworodkowej
    • Przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodków (PPHN)
    • Podobnie jak w przypadku innych serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych

Karmienie piersią

• Wortioxetyna przenika do mleka kobiecego.
• Informacja o przepisywaniu FDA odnotowuje brak danych dotyczących wpływu na niemowlęta karmione piersią i produkcję mleka ^[3]
• Dostępne opisy przypadków sugerują minimalne narażenie niemowląt, jednak liczba przypadków jest niewielka, a dane z obserwacji ograniczone ^[34]
  • Względna dawka niemowlęca: 1,1-1,7 % dawki matki
  • Na podstawie danych od zaledwie 3 kobiet przyjmujących 10-20 mg/dobę
• Jeden dodatkowy opis przypadku dokumentuje skuteczne karmienie piersią przez rok podczas stosowania leku ^[33]
  • Nie podano danych z obserwacji dotyczących wyników u niemowlęcia
• Niemowlęta karmione piersią powinny być monitorowane w kierunku
  • Sedacji
  • Zaburzeń wzorca karmienia
  • Prawidłowości przyrostu masy ciała
  • Rozwoju

Niewydolność wątroby

• Modyfikacja dawki nie jest wymagana

Niewydolność nerek

• Modyfikacja dawki nie jest wymagana

Pacjenci w podeszłym wieku

• Modyfikacja dawki nie jest zalecana ^[3]
• Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg/dobę ^[35]
• Należy zachować ostrożność przy dawkach >10 mg/dobę ze względu na
  • Zwiększone ryzyko hiponatremii
  • Wyższe narażenie (do 27 %) w porównaniu z młodszymi dorosłymi

Otyłość

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony o 48 % u pacjentów z BMI ≥35 kg/m² w porównaniu z pacjentami z prawidłowym BMI
• Należy rozważyć wydłużony okres wypłukiwania leku przy przełączaniu na MAOI u pacjentów z otyłością ^[36]

Nazwy handlowe

• USA: Trintellix
• Kanada: Trintellix
• Inne kraje/regiony: Acsodix, Brintellix, Brivor, Depratiox,
  Fonksera, Kelac, Lupivor, Procetina, Torvox, Trivoxetin, Trintogen,
  Valquir, Vantaxa, Vectax, Vipca, Vormind, Vorpix, Vorsero, Vortica,
  Vortidif, Vortiox, Vortiray, Vorxetil, Voxigain, Voxitin, Vorellix,
  Vivirum, Vorti, Vorasan, Vurtuoso, Xomet

Piśmiennictwo

1. Köhler, S., Cierpinsky, K., Kronenberg, G., & Adli, M. (2016). The serotonergic system in the neurobiology of depression: Relevance for novel antidepressants. Journal of Psychopharmacology, 30(1), 13–22.

2. Sowa-Kućma, M., Pańczyszyn-Trzewik, P., Misztak, P., Jaeschke, R. R., Sendek, K., Styczeń, K., Datka, W., & Koperny, M. (2017). Vortioxetine: A review of the pharmacology and clinical profile of the novel antidepressant. Pharmacological Reports, 69(4), 595–601.

3. Trintellix FDA.pdf. (n.d.).

4. Celada, P., Bortolozzi, A., & Artigas, F. (2013). Serotonin 5-HT1A Receptors as Targets for Agents to Treat Psychiatric Disorders: Rationale and Current Status of Research. CNS Drugs, 27(9), 703–716.

5. Sanchez, C., Asin, K. E., & Artigas, F. (2015). Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: Review of preclinical and clinical data. Pharmacology & Therapeutics, 145, 43–57.

6. Pehrson, A. L., Cremers, T., Bétry, C., van der Hart, M. G. C., Jørgensen, L., Madsen, M., Haddjeri, N., Ebert, B., & Sanchez, C. (2013). Lu AA21004, a novel multimodal antidepressant, produces regionally selective increases of multiple neurotransmitters–a rat microdialysis and electrophysiology study. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 23(2), 133–145.

7. Chen, G., Højer, A.-M., Areberg, J., & Nomikos, G. (2018). Vortioxetine: Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Clinical Pharmacokinetics, 57(6), 673–686.

8. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.

9. Qaseem, A., Owens, D. K., Etxeandia-Ikobaltzeta, I., Tufte, J., Cross, J. T., Wilt, T. J., & Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. (2023). Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine, 176(2), 239–252.

10. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. Lancet, 391(10128), 1357–1366.

11. Lenze, E. J., Stevens, A., Waring, J. D., Pham, V. T., Haddad, R., Shimony, J., Miller, J. P., & Bowie, C. R. (2020). Augmenting Computerized Cognitive Training With Vortioxetine for Age-Related Cognitive Decline: A Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry, 177(6), 548–555.

12. Huang, I.-C., Chang, T.-S., Chen, C., & Sung, J.-Y. (2022). Effect of Vortioxetine on Cognitive Impairment in Patients With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(12), 969–978.

13. Blumberg, M. J., Vaccarino, S. R., & McInerney, S. J. (2020). Procognitive Effects of Antidepressants and Other Therapeutic Agents in Major Depressive Disorder: A Systematic Review. The Journal of Clinical Psychiatry, 81(4).

14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.

15. Qin, B., Huang, G., Yang, Q., Zhao, M., Chen, H., Gao, W., & Yang, M. (2019). Vortioxetine treatment for generalised anxiety disorder: A meta-analysis of anxiety, quality of life and safety outcomes. BMJ Open, 9(11), e033161.

16. Pizarro, M., Fontenelle, L. F., Paravidino, D. C., Yücel, M., Miguel, E. C., & De Menezes, G. B. (2014). An updated review of antidepressants with marked serotonergic effects in obsessive–compulsive disorder. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 15(10), 1391–1401.

17. Santayana, G. P. de, Landera, R., Juncal, M., Porta, O., Sánchez, L., Gómez, M., Núñez, N., & Pérez, M. (2017). Vortioxetine Efficiency in Controlling Obsessive Symptoms in Patients with Depression. A Case Report. European Psychiatry, 41(S1), S715–S715.

18. Jiménez-Fernández, B., Motta-Rojas, N. V., Iborra-Vicheto, X., & Cuevas-Esteban, J. (2024). Use of vortioxetine in treating obsessive-compulsive disorder: A case report. European Psychiatry, 67(S1), S632–S632.

19. De Berardis, D., Olivieri, L., Nappi, F., Rapini, G., Vellante, F., Matarazzo, I., Serroni, N., & Di Giannantonio, M. (2017). Vortioxetine and Aripiprazole Combination in Treatment-Resistant Obsessive-Compulsive Disorder: A Case Report. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(6), 732.

20. Areberg, J., Petersen, K. B., Chen, G., & Naik, H. (2014). Population Pharmacokinetic Meta-Analysis of Vortioxetine in Healthy Individuals. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 115(6), 552–559.

21. Baldwin, D. S., Chrones, L., Florea, I., Nielsen, R., Nomikos, G. G., Palo, W., & Reines, E. (2016). The safety and tolerability of vortioxetine: Analysis of data from randomized placebo-controlled trials and open-label extension studies. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 30(3), 242–252.

22. Siwek, M., Chrobak, A. A., Gorostowicz, A., Krupa, A. J., & Dudek, D. (2021). Withdrawal Symptoms Following Discontinuation of Vortioxetine—Retrospective Chart Review. Pharmaceuticals, 14(5), 451.

23. Jacobsen, P. L., Mahableshwarkar, A. R., Chen, Y., Chrones, L., & Clayton, A. H. (2015). Effect of Vortioxetine vs. Escitalopram on Sexual Functioning in Adults with Well-Treated Major Depressive Disorder Experiencing SSRI-Induced Sexual Dysfunction. The Journal of Sexual Medicine, 12(10), 2036–2048.

24. de Boer, M. K., & Schoevers, R. A. (2017). Methodological differences as an explanation for the divergent results of studies on sexual dysfunction related to the use of vortioxetine. Journal of Psychopharmacology, 31(3), 389–390.

25. Jacobsen, P. L., Mahableshwarkar, A. R., Palo, W. A., Chen, Y., Dragheim, M., & Clayton, A. H. (2016). Treatment-emergent sexual dysfunction in randomized trials of vortioxetine for major depressive disorder or generalized anxiety disorder: A pooled analysis. CNS Spectrums, 21(5), 367–378.

26. Ong, C. Y., & Vasanwala, F. F. (2018). Diaphoresis: A Presentation of Serotonin Syndrome From Vortioxetine. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 20(3), 26849.

27. Chen, G., Zhang, W., & Serenko, M. (2015). Lack of effect of multiple doses of vortioxetine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of aspirin and warfarin. The Journal of Clinical Pharmacology, 55(6), 671–679.

28. Rahman, A. A., Platt, R. W., Beradid, S., Boivin, J.-F., Rej, S., & Renoux, C. (2024). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding. JAMA Network Open, 7(3), e243208.

29. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.

30. D’Agostino, A., English, C. D., & Rey, J. A. (2015). Vortioxetine (Brintellix): A New Serotonergic Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 40(1), 36–40.

31. Pelayo-Terán, J. M., Martínez-Pérez, M. M., & Zapico-Merayo, Y. (2017). Safety in the use of antidepressants: Vortioxetine-induce hyponatremia in a case report. Revista De Psiquiatria Y Salud Mental, 10(4), 219–220.

32. Sasaki, T., Shindo, Y., Kikuchi, K., Kawamata, Y., Sugawara, N., & Yasui‐Furukori, N. (2024). Vortioxetine‐induced syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: A case report. Neuropsychopharmacology Reports, 44(2), 479–481.

33. Shweiki, S., & Diav-Citrin, O. (2021). Pregnancy outcome after first trimester exposure to vortioxetine: A case series. Birth Defects Research, 113(6), 511–515.

34. Marshall, K., Datta, P., Rewers-Felkins, K., Krutsch, K., Baker, T., & Hale, T. W. (2021). Transfer of the Serotonin Modulator Vortioxetine into Human Milk: A Case Series. Breastfeeding Medicine: The Official Journal of the Academy of Breastfeeding Medicine, 16(10), 843–845.

35. TrintellixCanada.PDF. (n.d.).

36. Greenblatt, D. J., Harmatz, J. S., & Chow, C. R. (2018). Vortioxetine Disposition in Obesity: Potential Implications for Patient Safety. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(3), 172–179.