02. Czy SSRI zwiększają ryzyko arytmii i nagłej śmierci w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi?

Wersja tekstowa

Skojarzenie leku przeciwpsychotycznego z SSRI: czy zwiększa ryzyko kardiologiczne?

W odniesieniu do ryzyka arytmii komorowych i nagłej śmierci sercowej związanego ze stosowaniem leków psychiatrycznych dane z piśmiennictwa pozostają sprzeczne. Niemal co miesiąc pojawia się nowe badanie sugerujące, że określony lek lub klasa leków może — lub nie — wiązać się ze zwiększonym ryzykiem tych niekorzystnych zdarzeń kardiologicznych. Wyniki wielu spośród tych badań wydają się nawzajem wykluczać w kwestii tego, które substancje stwarzają największe zagrożenie.

Niejednorodność piśmiennictwa sprawia, że stratyfikacja ryzyka dla poszczególnych leków jest praktycznie niemożliwa. Na przestrzeni lat najbardziej spójne sygnały wskazujące na podwyższone ryzyko arytmii komorowych lub nagłej śmierci sercowej wśród leków psychiatrycznych pochodziły z badań dotyczących leków przeciwpsychotycznych. Jednak i w tej grupie dane są wysoce heterogeniczne — część badań sugeruje istotnie zwiększone ryzyko, inne wykazują minimalne lub żadne jego podwyższenie.

Przykładem może być badanie opublikowane kilka miesięcy temu, które kwestionowało powszechne przekonanie, że dożylna postać haloperydolu zwiększa ryzyko podobnych zdarzeń. Leki przeciwdepresyjne, a zwłaszcza SSRI, stanowią jeszcze bardziej niejednoznaczny obszar. Poniżej omawiamy najnowsze badanie podejmujące próbę odpowiedzi na pytanie, czy określona klasa leków — a w tym przypadku połączenie dwóch klas — może wiązać się z poważnymi niekorzystnymi zdarzeniami kardiologicznymi.

Kohorta dwukrajowa oparta na danych roszczeniowych

Omawiane badanie zostało niedawno opublikowane w JAMA Network Open. Jest to badanie kohortowe wykorzystujące dane z ubezpieczeń zdrowotnych ze Stanów Zjednoczonych i Tajwanu. Podlega zatem ograniczeniom związanym z tego typu danymi, które omawiano już wcześniej — w szczególności zależności od dokładności kodów diagnostycznych i rozliczeniowych dla chorób i wyników klinicznych.

Do badania kwalifikowali się dorośli, którzy rozpoczęli stosowanie leku przeciwpsychotycznego przy braku recept na SSRI w poprzednim roku. Po włączeniu do badania byli obserwowani pod kątem inicjacji SSRI przez kolejny rok.

Nie wchodząc szczegółowo w metodologię, warto odnotować, że autorzy zastosowali metodę zwaną sekwencyjną emulacją docelowego badania klinicznego w celu ograniczenia błędu czasu nieśmiertelnego, który może stanowić czynnik zakłócający w badaniach obserwacyjnych. W uproszczeniu: gdyby autorzy porównali osoby rozpoczynające SSRI z osobami, które go nie rozpoczęły, bez zastosowania tego projektu, wyniki byłyby obarczone tendencją wskazującą na ochronne działanie SSRI.

Kto inicjował SSRI w poszczególnych kohortach

Spośród osób rozpoczynających lek przeciwpsychotyczny w okresie badania około 15–17% włączyło SSRI w ciągu roku. Dało to 53 000 osób w USA i około 25 000 na Tajwanie. Średni wiek włączonych pacjentów wynosił 47 lat w USA i 51 lat na Tajwanie, były to więc osoby relatywnie młode.

Co interesujące, 51% pacjentów w kohorcie tajwańskiej miało rozpoznanie depresji, podczas gdy w USA odsetek ten wynosił jedynie 15%. Autorzy częściowo wyjaśniają to faktem, że na Tajwanie refundacja jest ściślej uzależniona od udokumentowania zatwierdzonego wskazania dla danego leku. Sugerują oni, że stosunkowo niska częstość kodowania depresji w USA może odzwierciedlać niekompletne kodowanie, jednak można podejrzewać, że może to być również wyraz szerszego stosowania off-label.

Wspominam o tym, gdyż jestem bardzo ciekaw, jakie były wskazania psychiatryczne dla skojarzenia leków przeciwpsychotycznych z SSRI u pozostałych 85% Amerykanów. Można przypuszczać, że niektóre alternatywne wskazania, jak bezsenność czy zaburzenia lękowe, mogą same w sobie wiązać się z podwyższonym ryzykiem niekorzystnych zdarzeń kardiologicznych.

SSRI podwyższają ryzyko arytmii

Głównym wynikiem badania jest stwierdzenie, że przepisanie SSRI w ciągu roku od inicjacji leku przeciwpsychotycznego zwiększało ryzyko arytmii komorowej lub nagłej śmierci sercowej o 50% w USA i o ponad 200% na Tajwanie w porównaniu z osobami, którym przepisano lek przeciwpsychotyczny, ale nie włączono SSRI w tym pierwszym roku.

Dla citalopramu i escitalopramu osobno — sklasyfikowanych przez autorów jako leki przeciwdepresyjne wysokiego ryzyka — skorygowane współczynniki ryzyka (ang. hazard ratio) wynosiły 2,20 w USA i 2,84 na Tajwanie.

Interesującym spostrzeżeniem jest to, że wyniki w USA były napędzane przede wszystkim przez citalopram i escitalopram. Na Tajwanie natomiast pozostałe SSRI, określone w badaniu jako leki warunkowego ryzyka, wykazywały silniejszy związek ze zwiększonymi niekorzystnymi zdarzeniami kardiologicznymi — był to efekt widoczny głównie dla sertraliny. Do tego wrócimy za chwilę. W obu krajach pacjenci poniżej 65. roku życia wydawali się bardziej narażeni na wpływ SSRI na ryzyko.

SSRI wiązały się z niższym ryzykiem niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Autorzy przeprowadzili również analizy z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i SNRI jako grupami kontrolnymi, a także oceniali zapalenie serca (carditis) jako wynik kliniczny. Zapalenie serca — co należy podkreślić — nie byłoby spodziewanym zdarzeniem niepożądanym związanym z tymi lekami, dlatego zastosowano je jako negatywny wynik kontrolny.

• Stosowanie TCA wiązało się z wyższym ryzykiem niż SSRI w USA.
• Wyniki dla SNRI były nieprecyzyjne ze względu na małą liczebność grupy.
• Nie wykazano związku skojarzenia leków przeciwpsychotycznych z SSRI ze zwiększonym ryzykiem zapalenia serca, zgodnie z oczekiwaniami.

Kluczowe ograniczenia badania

Zanim przejdziemy do praktycznych wniosków, warto rozważyć ograniczenia badania.

Po pierwsze, ogólna częstość arytmii komorowych lub nagłej śmierci sercowej była wyjątkowo niska — między 0,1% a 0,2% we wszystkich podgrupach. Wśród osób inicjujących SSRI liczba zdarzeń łącznie nie przekroczyła 100, co znacząco ogranicza precyzję wyników i stanowi poważne wyzwanie w badaniach dotyczących tak rzadkich punktów końcowych.

Po drugie, dane roszczeniowe są notoryczną trudnością w kontekście diagnozowania nagłej śmierci sercowej — wiele przypadków pozostaje nierozpoznanych, a inne są prawdopodobnie błędnie sklasyfikowane.

Po trzecie, współczynnik ryzyka w grupie amerykańskiej ledwo osiągnął istotność statystyczną, a pomocnicza analiza zgodna z zamiarem leczenia dla tej grupy była nieistotna. Oba te fakty wskazują na konieczność ostrożnej interpretacji wyników.

Po czwarte, mimo że autorzy starali się kontrolować różne rodzaje błędów, istnieje znaczny potencjał zakłócenia, w tym zakłócenie wynikające ze wskazania. Pacjenci, którym przepisuje się wyłącznie lek przeciwpsychotyczny, różnią się z definicji od pacjentów, którym przepisuje się zarówno lek przeciwpsychotyczny, jak i SSRI. Ci ostatni prawdopodobnie cierpią na cięższe schorzenia psychiatryczne, które — jak wspomniano wcześniej — mogą same w sobie zwiększać ryzyko.

Wreszcie, ze względu na oparcie się na danych roszczeniowych, wiele istotnych informacji o tych pacjentach pozostaje nieznanych, w tym inne czynniki ryzyka kardiologicznego, a nawet to, czy kontynuowali stosowanie leku przeciwpsychotycznego w momencie włączenia SSRI.

Polifarmakoterapia i skumulowane ryzyko

W jaki sposób należy uwzględnić to badanie w codziennej praktyce klinicznej? Głównym wnioskiem pozostaje duża niepewność co do rzeczywistego ryzyka kardiologicznego wielu przepisywanych przez nas leków — nawet gdy dysponujemy coraz bardziej szczegółowymi informacjami na temat ich skłonności do wydłużania odstępu QTc.

Badanie to stanowi użyteczne przypomnienie, że polifarmakoterapia prawdopodobnie zwiększa ryzyko niekorzystnych zdarzeń. Dane dotyczące wyłącznie zdarzeń kardiologicznych są w tym zakresie niejednorodne, jednak wiele z nich wskazuje na podwyższone ryzyko przy łączeniu wielu leków psychiatrycznych — zarówno z tej samej, jak i różnych klas. Jest to częściowo zrozumiałe ze względu na efekty farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.

Dla lekarzy przepisujących leki podkreśla to znaczenie weryfikacji potencjalnych interakcji farmakokinetycznych przy dołączaniu kolejnych preparatów oraz rozważenia skumulowanego wpływu wielu leków na takie parametry jak odstęp QTc.

Citalopram wykazał najwyższe ryzyko

Ogólnie rzecz biorąc, omawiane badanie nie zmienia w istotny sposób mojej praktyki ani przekonań co do tego, które leki lub klasy leków wiążą się z największym ryzykiem niekorzystnych zdarzeń kardiologicznych. Nadal uważam SSRI za względnie bezpieczne w tym zakresie. Zgodnie z oczekiwaniami wykazywały one tu niższe ryzyko niż TCA, a porównanie z SNRI nie było możliwe ze względu na małą liczebność tej ostatniej grupy.

Wśród poszczególnych leków citalopram nadal wydaje mi się substancją obarczoną największym ryzykiem. W omawianym badaniu był on zestawiony z escitalopramem — co, jak sądzę, jest dla escitalopramu niesprawiedliwe — i ryzyko dla tych leków było wyższe niż dla pozostałych SSRI, przynajmniej w kohorcie amerykańskiej, co samo w sobie nie jest zaskakujące.

Najdziwniejszym wynikiem jest tutaj związek sertraliny ze zwiększonym ryzykiem w kohorcie tajwańskiej. Skłaniam się ku interpretacji, że jest to prawdopodobnie pewnego rodzaju szum statystyczny. Pozostaje w sprzeczności z wszystkimi innymi badaniami dotyczącymi sertraliny, która konsekwentnie wykazywała bezpieczeństwo i jest najlepiej przebadanym lekiem przeciwdepresyjnym w populacjach kardiologicznych.

Praktyczny wniosek: dobór leku stosownie do ryzyka kardiologicznego

Co zatem zrobić z pacjentem wymagającym zarówno SSRI, jak i leku przeciwpsychotycznego w przebiegu ciężkiej depresji z objawami psychotycznymi? Należy rozważyć ogólny profil kardiologicznych czynników ryzyka danego pacjenta.

Jeśli stwierdzamy wiele czynników ryzyka, warto rozważyć wybór SSRI o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa. Należy ocenić, czy uzasadnione jest wykonanie wyjściowego EKG i badania kontrolnego po osiągnięciu stanu stacjonarnego po dołączeniu nowego leku. Warto też pamiętać, że nieleczona lub niedostatecznie leczona ciężka depresja z objawami psychotycznymi niemal z pewnością sama w sobie wiąże się z podwyższonym ryzykiem kardiologicznym.

Z drugiej strony, rozważając przypadek pacjenta z łagodną bezsennością i zaburzeniami lękowymi, u którego w wywiadzie występuje arytmia komorowa i wszczepiony kardiowerter-defibrylator (ICD), należy zastanowić się, czy istnieją bezpieczniejsze alternatywy niż terapia skojarzona lekiem przeciwpsychotycznym i SSRI. Warto rozważyć leki nieobciążone ryzykiem arytmii komorowych, jak większość leków nasennych, lub terapię poznawczo-behawioralną (CBT).

Podsumowanie: nie przeceniaj rzadkiego ryzyka kardiologicznego

Ostatecznie martwi mnie to, że jako środowisko zbyt mocno koncentrujemy się na potencjalnych działaniach kardiologicznych naszych leków, zważywszy na rzadkość tych zdarzeń. W miarę jak pojawia się coraz więcej badań dotyczących SSRI, moją największą obawą jest powtórzenie przez nasze środowisko schematu, który konsekwentnie realizowaliśmy w przypadku wielu innych klas leków: nadmiernego skupienia się na pojedynczym potencjalnym działaniu niepożądanym i pozwolenia, by przesłoniło ono znaczące korzyści terapeutyczne, jakie te leki mogą przynieść pacjentom. Tak stało się z MAOI, tak stało się z TCA, tak stało się z litem, tak stało się z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi, i dokładnie to samo dzieje się teraz z benzodiazepinami.

Ryzykujemy wylanie dziecka z kąpielą, jeśli zaczniemy unikać SSRI u pacjentów, którzy mogliby naprawdę odnieść z nich korzyść, kierując się słabymi sygnałami wskazującymi na możliwe podwyższenie ryzyka kardiologicznego. U przeciętnego pacjenta jest mało prawdopodobne, by miało to istotne znaczenie kliniczne. I jak często muszę przypominać moim kolegom kardiologom — depresja może być również chorobą śmiertelną.

Jednocześnie zdrowy rozsądek zazwyczaj przeważa. Należy starannie przeprowadzać analizę korzyści do ryzyka — lub ryzyka do ryzyka — myśląc zarówno w kategoriach internistycznych, jak i psychiatrycznych. W przypadku pacjentów z rzeczywiście podwyższonym ryzykiem kardiologicznym warto rozważyć dostępne bezpieczniejsze alternatywy.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use

Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD

Importance

Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.

Objective

To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.

Design, Setting, and Participants

This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.

Exposures

SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.

Main Outcomes and Measures

The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.

Results

Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.

Conclusions and Relevance

In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.

Piśmiennictwo

Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.