Wersja tekstowa
SSRI i leki przeciwzakrzepowe: zwiększone ryzyko krwawienia
Do poważnych działań niepożądanych SSRI należy zwiększone ryzyko poważnych krwawień, w tym krwawień z przewodu pokarmowego oraz krwotoku śródczaszkowego. Przy stosowaniu SSRI w monoterapii, bez współistniejących czynników ryzyka, ryzyko bezwzględne jest stosunkowo niewielkie.
Co jednak w sytuacji, gdy pacjent przyjmuje jednocześnie doustny lek przeciwzakrzepowy — jak warfaryna lub jeden z nowszych bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC), takich jak apiksaban czy riwaroksaban? Nowa metaanaliza zebrała dostępne dane, aby odpowiedzieć dokładnie na to pytanie: o ile wzrasta ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i leków przeciwzakrzepowych?
Pobierz PDF i inne pliki
Metaanaliza ujawnia istotne ryzyko
Autorzy przeszukali piśmiennictwo w poszukiwaniu badań klinicznych i obserwacyjnych oceniających ryzyko poważnych krwawień przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Poważne krwawienie zdefiniowali jako:
- krwawienie wymagające hospitalizacji
- krwawienie wymagające przetoczenia krwi
- spadek stężenia hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl
Choć nie odnaleziono żadnych badań z randomizacją, badacze zidentyfikowali 14 badań obserwacyjnych:
- 7 badań kohortowych
- 7 zagnieżdżonych badań kliniczno-kontrolnych
Po wykluczeniu 6 badań z niemożliwymi do połączenia punktami końcowymi, do metaanalizy włączono ostatecznie 8 badań, obejmujących łącznie 98 000 pacjentów.
W badaniu wykazano zwiększony współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,35 dla poważnych krwawień w przypadku dodania SSRI do doustnego leku przeciwzakrzepowego. Podwyższone ryzyko było istotne statystycznie, przy przedziale ufności 1,14–1,58.
Bazowe ryzyko krwawienia w kontekście klinicznym
Dla lepszego zobrazowania skali zjawiska warto przytoczyć bazowe ryzyko u pacjentów stosujących wyłącznie warfarynę:
- Roczna częstość poważnych krwawień: 2–5%
- Roczna częstość zakończonych zgonem krwawień: 0,5–1%
Na tę zmienność wpływa kilka czynników, w tym:
- podeszły wiek
- płeć żeńska
- nieprawidłowa kontrola antykoagulacji
- przebyte krwawienie w wywiadzie
- choroba wątroby lub nerek
- leki stosowane jednocześnie
Pobierz PDF i inne pliki
Wyższe ryzyko w przypadku bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych
Warfaryna została w dużej mierze wyparta przez nowsze bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe w leczeniu najczęstszych wskazań, w tym niezastawkowego migotania przedsionków oraz żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, oferując porównywalną lub lepszą skuteczność bez konieczności rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia. Leki te działają bezpośrednio w tym sensie, że apiksaban, edoksaban i riwaroksaban bezpośrednio hamują czynnik krzepnięcia Xa, natomiast dabigatran bezpośrednio hamuje trombinę. Ryzyko poważnego krwawienia jest istotnie mniejsze w przypadku apiksabanu, edoksabanu oraz dabigatranu w małej dawce w porównaniu z warfaryną; nie obserwuje się istotnej różnicy przy stosowaniu większych dawek dabigatranu lub riwaroksabanu.
Ponieważ bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe stały się lekami z wyboru w najczęstszych wskazaniach, autorzy przeprowadzili oddzielną analizę wtórną w celu oceny ryzyka poważnego krwawienia u pacjentów przyjmujących jednocześnie SSRI oraz DOAC. Na podstawie 4 badań uśredniony współczynnik ryzyka poważnego krwawienia wzrósł do 1,47, przy nieco szerszym, lecz wciąż istotnym statystycznie przedziale ufności wynoszącym 1,03–2,10.
Ograniczenia badania: silny wpływ wieku i płci na ryzyko
Autorzy zwracają uwagę, że ograniczeniem badań włączonych do metaanalizy jest brak stratyfikacji według wieku w większości z nich. W jedynym badaniu, które ją uwzględniało, stwierdzono:
- Pacjenci w wieku ≥75 lat: istotnie zwiększone ryzyko (HR 1,95)
- Pacjenci w wieku <75 lat: brak istotnie zwiększonego ryzyka
- Kobiety: istotnie zwiększone ryzyko (HR 2,06)
- Mężczyźni: nieistotne statystycznie zwiększenie ryzyka (HR 1,45)
Ponadto, ponieważ wszystkie 8 włączonych badań miało charakter obserwacyjny, istnieje ryzyko błędu systematycznego wynikającego z nieuwzględnienia wszystkich zmiennych zakłócających. Autorzy podjęli próbę ograniczenia tego ryzyka, oceniając każde badanie pod kątem adekwatności grupy kontrolnej oraz innych potencjalnych źródeł błędu. Cztery badania z wysokim ryzykiem błędu systematycznego zostały wykluczone; przeprowadzona następnie analiza wtórna potwierdziła spójność wyników z analizą pierwotną.
Anticypowanie wszystkich możliwych zmiennych zakłócających w badaniu obserwacyjnym jest niezwykle trudne — nie można wykluczyć, że jakiś nieuwzględniony czynnik kliniczny zwiększa ryzyko poważnego krwawienia u pacjentów z wskazaniem do stosowania leku przeciwdepresyjnego.
Pobierz PDF i inne pliki
Mechanizm zwiększonego ryzyka krwawienia
Najistotniejszym dowodem przemawiającym przeciwko hipotezie o błędzie wynikającym ze wskazania wydaje mi się badanie stratyfikowane według klasy leku przeciwdepresyjnego. Wykazano w nim, że ryzyko poważnego krwawienia było istotnie zwiększone jedynie przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, natomiast nie obserwowano go w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA) — w tej grupie ryzyko było nominalnie niższe. Choć nadal mogą istnieć zakłócające czynniki kliniczne wpływające na decyzję o wyborze TCA zamiast SSRI, możliwe jest, że różnica w ryzyku poważnego krwawienia wynika z odmienności w mechanizmie działania obu klas leków.
Ponieważ SSRI wybiórczo hamują wychwyt zwrotny serotoniny, powodują jej deplecję w krążących płytkach krwi o 80–90%. Niedobór ten ujawnia się podczas aktywacji płytek — dochodzi do mniejszego uwalniania serotoniny, zmniejszonej agregacji płytek oraz wydłużenia czasu krwawienia. Leki przeciwpłytkowe są uznanym czynnikiem ryzyka poważnego krwawienia u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe. Ponieważ ryzyko poważnego krwawienia jest głównym działaniem niepożądanym ograniczającym stosowanie leków przeciwzakrzepowych, jego dodatkowe zwiększenie o 35–47% przy dołączeniu SSRI stanowi istotny problem kliniczny.
Implikacje kliniczne i zalecenia
Jak zatem należy postępować w świetle tych danych? Autorzy nie postulują rezygnacji z przepisywania leków przeciwdepresyjnych u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Wskazują jednak na potrzebę zachowania ostrożności — szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia:
- podeszły wiek
- choroba wątroby lub nerek
- przebyte poważne krwawienie w wywiadzie
W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie leków przeciwdepresyjnych o niższym powinowactwie do transportera serotoniny. Pozostając na bieżąco z aktualną wiedzą i starannie ważąc ryzyko i korzyści, możemy zapewnić jak najlepszą opiekę pacjentom wymagającym jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych i antykoagulacji.
Pobierz PDF i inne pliki
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis
Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux
Background
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.
Objective
To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Methods
We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Results
The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).
Conclusion
Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.
Piśmiennictwo
Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.
