01. Depresja trudna w leczeniu: wybór leku przeciwdepresyjnego pierwszego rzutu, zamiana vs. augmentacja oraz strategie augmentacji

Wersja tekstowa

Definicja i ramy koncepcyjne

Flavio Guzman, M.D.: Jak Pana zdaniem należy dziś postrzegać koncepcję depresji lekoopornej?

Michael Thase, M.D.: Na poziomie regulacyjnym panuje konsensus, że pacjentów z depresją, którzy nie odpowiedzieli na co najmniej dwie standardowe, o udowodnionej skuteczności terapie w bieżącym epizodzie, można uznać za spełniających podstawowe kryteria rozpoznania depresji lekoopornej.

Wśród klinicystów nie ma jednak jednolitej opinii, że jest to najlepsza definicja. Wielu uważa, że wymóg jedynie dwóch nieskutecznych terapii w bieżącym epizodzie stanowi zbyt niski próg, i postuluje bardziej rygorystyczne, wymagające definicje.

W szerszym ujęciu niektórzy pacjenci mają małe szanse na poprawę, nawet jeśli nigdy nie byli leczeni. Mogą mieć depresję trudną w leczeniu z różnych przyczyn, mimo że nigdy nie doświadczyli braku odpowiedzi na standardowy lek przeciwdepresyjny.

Przykładem może być pacjent, który doświadczył nadużycia seksualnego w dzieciństwie lub wczesnej adolescencji, następnie rozwinął uzależnienie od substancji psychoaktywnych i ma współwystępujące zaburzenie lękowe. Taki pacjent ma wiele powodów, dla których jest trudny w leczeniu, nawet bez historii braku odpowiedzi na standardowe farmakoterapie.

Termin „depresja lekooporna” został zapożyczony z mikrobiologii medycznej. Mechanizm, dzięki któremu bakteria nabywa oporności na antybiotyk, jest znacznie prostszy niż złożony proces, w wyniku którego człowiek nie odpowiada na standardowe leczenie depresji — co sprawia, że termin ten jest zarówno zapożyczony, jak i nie w pełni satysfakcjonujący.

Pacjenci nieuzyskujący odpowiedzi na standardowe leczenie stanowią podgrupę większej populacji chorych na depresję trudną w leczeniu z powodu różnych powikłań i chorób współistniejących.

Depresja trudna w leczeniu

Flavio Guzman, M.D.: CANMAT i inne grupy robocze wprowadziły pojęcie depresji trudnej w leczeniu, by poszerzyć perspektywę poza ścisłe definicje. Jak postrzega Pan tę zmianę terminologiczną?

Michael Thase, M.D.: Opowiadam się za przejściem od pojęcia depresji lekoopornej do pojęcia depresji trudnej w leczeniu. Brak odpowiedzi na pewną liczbę standardowych terapii to jeden ze sposobów opisania tych pacjentów, ale nie najużyteczniejszy.

Zrozumienie historii życia pacjenta, jego przeszłości, powikłań i problemów, które mogły utrudnić leczenie, daje klinicyście lepszą możliwość opracowania planu terapeutycznego uwzględniającego całą osobę oraz szerszy kontekst, w którym jej depresja stała się trudna do leczenia.

Leczenie pierwszego rzutu i wybór farmakoterapii

Flavio Guzman, M.D.: Wybierając SSRI lub SNRI pierwszego rzutu, jakie praktyczne aspekty — działania niepożądane, choroby współistniejące i preferencje pacjenta — mają dla Pana największe znaczenie w codziennej praktyce?

Michael Thase, M.D.: Pracuję w systemie, w którym ubezpieczyciel preferuje refundację leków generycznych przed lekami oryginalnymi, a różnica kosztów jest znaczna.

Stosuję jeden lub dwa preferowane SSRI, jeden lub dwa preferowane SNRI, a ponadto bupropion i mirtazapinę — łącznie mniej więcej sześć opcji pierwszego rzutu. Staram się dopasować lek do pacjenta w taki sposób, by najlepiej odpowiadał objawom sprawiającym mu największe trudności.

Na przykład nie przepisałbym leku o działaniu uspokajającym pacjentowi bez zaburzeń snu, ani leku tłumiącego apetyt osobie, która już ma trudności z jedzeniem. Praktyczne pytanie brzmi: czy temu pacjentowi należy przepisać escytalopram czy sertralinę, wenlafaksynę czy duloksetynę, bupropion czy mirtazapinę.

Pierwsza próba leczenia dostarcza cennych informacji. Oceniam:

• Czy dobór był nieodpowiedni, z istotnymi działaniami niepożądanymi
• Czy pacjent nie odniósł żadnej korzyści
• Czy tolerancja była akceptowalna, lecz korzyść — niewystarczająca

Przy wyborze drugiego leku dysponuję już lepszą wiedzą. Znam profil działań niepożądanych pacjenta i wiem, co się wydarzyło przy pierwszym leku — ta wiedza pozwala na bardziej trafny wybór kolejnego.

Flavio Guzman, M.D.: Jakim kryterium kieruje się Pan, wybierając bupropion lub mirtazapinę jako lek pierwszego rzutu zamiast SSRI lub SNRI?

Michael Thase, M.D.: Bupropion ma najlepszy profil spośród leków przeciwdepresyjnych pod względem unikania seksualnych działań niepożądanych. Jeśli pacjent chce ich uniknąć lub doświadczył ich przy innych lekach przeciwdepresyjnych, bupropion jest moim pierwszym wyborem.

Bupropion nie wykazuje właściwości sedatywnych i może wywierać efekt pobudzający energię i motywację, wykraczający poza działanie innych leków przeciwdepresyjnych. Jest dobrym wyborem dla pacjenta, który:

• Nie ma istotnych problemów ze snem
• Nie prezentuje nasilonego lęku
• Zgłasza niski poziom energii i motywacji jako główne dolegliwości

Mirtazapina zajmuje przeciwny kraniec spektrum. Może stymulować apetyt i poprawiać sen, ale nie jest skuteczna w bezpośrednim pobudzaniu energii. Bupropion oferuje odwrotny profil.

Oba leki charakteryzują się jednak mniejszym ryzykiem seksualnych działań niepożądanych, co czyni je wartościowymi opcjami dla pacjentów starających się uniknąć dysfunkcji seksualnych.

Decyzja: zamiana vs. augmentacja

Flavio Guzman, M.D.: Kiedy decyduje Pan o zamianie leku przeciwdepresyjnego na inny, a kiedy o augmentacji?

Michael Thase, M.D.: Zamieniam lek, gdy pierwsza farmakoterapia powoduje nietolerowane działania niepożądane lub gdy działania niepożądane ograniczające dawkę uniemożliwiają osiągnięcie odpowiedniej dawki przez odpowiednio długi czas. Zamiana jest strategią z wyboru, gdy lek przynosi niewielką korzyść i powoduje uciążliwe działania niepożądane.

Augmentacja jest właściwa, gdy pierwszy lek przynosi pewną korzyść i nie stwarza problemów z tolerancją, dzięki czemu może stanowić podstawę, do której dołącza się drugi lek w celu poprawy odpowiedzi.

Flavio Guzman, M.D.: Gdy pacjent nie odpowiada na wstępną terapię SSRI, wielu klinicystów zakłada, że konieczny jest inny mechanizm działania. Jakie jest Pana zdanie i czy to założenie jest poparte dowodami?

Michael Thase, M.D.: Istnieją skromne dowody sugerujące, że zamiana na lek przeciwdepresyjny o odmiennym mechanizmie działania jest o pięć do dziesięciu procent skuteczniejsza niż pozostanie w obrębie tej samej klasy SSRI. Jest to niewielka przewaga.

Jeśli uważa się, że wybrano właściwy SSRI dla danego pacjenta, druga próba z lekiem z tej samej klasy jest uzasadniona. Jeśli jednak pacjent czuł się gorzej, a nie lepiej (np. nasiliła się bezsenność lub pojawiły się nowe dysfunkcje seksualne), nie ma racjonalnego uzasadnienia dla próby drugiego SSRI. W takim przypadku bardziej właściwe jest wyjście poza tę klasę, gdzie bupropion lub mirtazapina mogą być lepiej dopasowane.

Flavio Guzman, M.D.: Gdy pacjent wykazuje jedynie częściową odpowiedź na SSRI lub SNRI w umiarkowanej dawce, jak decyduje Pan, czy zwiększyć dawkę, zamienić lek czy zastosować augmentację?

Michael Thase, M.D.: Decyzja zależy od tego, ile miejsca na zwiększenie dawki jeszcze pozostało.

• Jeśli nie ma działań niepożądanych i istnieje możliwość zwiększenia dawki (np. sertralina w dawce 100 mg lub paroksetyna w dawce zaledwie 30 mg), czuję się zobowiązany wykonać przynajmniej jeden krok w górę ku dawce maksymalnej.
• Jeśli pacjent jest już blisko dawki maksymalnej i nie poprawia się, rozważam strategię adjunktywną, która może dać największą szansę na przejście do pełnej odpowiedzi terapeutycznej.
• Alternatywnie mogę zamienić lek na inny SSRI, licząc na nieco lepsze indywidualne dopasowanie.

Augmentacja lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji

Flavio Guzman, M.D.: Przyjmijmy, że pacjent uzyskał jedynie minimalną odpowiedź na sertralinę. Stosujemy augmentację arypiprazolem, ale po sześciu tygodniach nadal nie ma poprawy. Czy bardziej zasadna jest zamiana leku przeciwdepresyjnego, leku augmentującego czy obu?

Michael Thase, M.D.: W tym scenariuszu mamy dobrze tolerowany, ale nieskuteczny pierwszy lek przeciwdepresyjny, po którym zastosowana strategia adjunktywna również zawiodła. Zakładając, że osiągnęliśmy co najmniej 5 mg arypiprazolu z dobrą tolerancją, lecz bez poprawy, racjonalne są następujące opcje:

• Zamiana obu leków i rozpoczęcie od nowa.
• Odstawienie arypiprazolu i próba z nowszym lekiem przeciwpsychotycznym o innym mechanizmie działania.
• Kontynuacja sertraliny z dołączeniem innego, nowszego leku przeciwdepresyjnego jako strategii skojarzonej.

Nie dysponujemy mocnymi dowodami, które wskazywałyby na jednoznaczny wybór. Ponieważ sertralina była dobrze tolerowana, jedną z możliwości jest poszukanie silniejszej alternatywy dla arypiprazolu. Inną — uznanie, że ta kombinacja nie zadziałała, i przejście do innej, być może do leku przeciwdepresyjnego starszej generacji. Optymalna decyzja zależy m.in. od pilności klinicznej i historii dotychczasowego leczenia.

Flavio Guzman, M.D.: Czy może Pan omówić różnice między lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji pod względem skuteczności i tolerancji w augmentacji leku przeciwdepresyjnego?

Michael Thase, M.D.: W zakresie tolerancji istnieją duże, klinicznie istotne różnice w obrębie tej klasy leków, szczególnie dotyczące prawdopodobieństwa wystąpienia:

• Przyrostu masy ciała
• Zaburzeń metabolicznych
• Bezsenności
• Innych działań niepożądanych ograniczających dawkę

Pod względem skuteczności różnice są bardziej skromne. Lumateperon należy do skuteczniejszych leków augmentujących; kwetiapina — do relatywnie mniej skutecznych. Twierdziłbym jednak, że klinicznie mamy więcej możliwości manewru w obszarze tolerancji niż w zakresie powszechnej skuteczności: rzeczywiste zróżnicowanie wynika z dopasowania leku do indywidualnych potrzeb pacjenta i jego podatności na działania niepożądane.

Flavio Guzman, M.D.: Jak różnicuje Pan częściowych agonistów D2 (arypiprazol, breksipiprazol i karyprazynę) i czy istnieją cechy pacjenta, które ukierunkowują wybór?

Michael Thase, M.D.: W Stanach Zjednoczonych arypiprazol jest dostępny w wersji generycznej i tym samym tańszy, podczas gdy breksipiprazol i karyprazyna pozostają lekami oryginalnymi.

Breksipiprazol został zsyntetyzowany w celu poprawy niektórych słabych stron arypiprazolu. Jeśli potrzebuję leku o podobnym profilu, lecz z przewagą w określonych obszarach, breksipiprazol jest dobrym wyborem dla pacjenta, który potrzebuje leku:

• Lepszego dla lęku
• Rzadziej wywołującego akatyzję
• Korzystnie wpływającego na sen

Arypiprazol i breksipiprazol są ze sobą blisko spokrewnione; karyprazyna — już nie, choć istnieje pewne nakładanie się mechanizmów działania. Jeśli muszę całkowicie opuścić rodzinę arypiprazolu (z powodu przyrostu masy ciała, nadmiernej sedacji lub innego działania niepożądanego), zamiana na karyprazynę — lek bardziej odmienny — jest racjonalnym postępowaniem.

Objawy rezydualne i celowana terapia adjunktywna

Flavio Guzman, M.D.: Gdy pacjent poprawia się w niektórych obszarach, ale w innych utrzymują się objawy rezydualne, czy dostosowuje Pan strategię augmentacji tak, by celować w pozostały klaster objawów, czy kieruje się Pan przede wszystkim dowodami dotyczącymi skuteczności globalnej?

Michael Thase, M.D.: To idealny scenariusz dla terapii adjunktywnej ukierunkowanej na objawy. Prawdopodobieństwo, że zamiana leku przeciwdepresyjnego znacznie poprawi sytuację pacjenta, jest niższe niż prawdopodobieństwo korzyści z dołączenia leku, który swoiście adresuje to, co pozostało.

To klasyczne uzasadnienie preferowania leczenia adjunktywnego nad zamianą leku przy częściowej odpowiedzi:

• W przypadku rezydualnego lęku mogę przepisać lek anksjolityczny.
• W przypadku rezydualnej bezsenności mogę przepisać lek nasenno-uspokajający.
• W przypadku niskiej energii i motywacji mogę dołączyć lek adjunktywny celujący w te konkretne objawy.

Augmentacja buspironem

Flavio Guzman, M.D.: Czy widzi Pan miejsce dla buspironu jako leku augmentującego w depresji, czy zostało ono wyparte przez skuteczniejsze strategie?

Michael Thase, M.D.: W porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi nowszej generacji buspiron jest tańszy i ma ugruntowaną pozycję w tym wskazaniu, choć jego działanie przeciwdepresyjne jest prawdopodobnie gorzej udowodnione.

Jeśli głównym rezydualnym celem terapii jest lęk, mogę wybrać augmentację buspironem (w dawce 15 mg dwa razy na dobę (BID), 20 mg dwa razy na dobę (BID) lub 25 mg dwa razy na dobę (BID)) zamiast leku przeciwpsychotycznego nowszej generacji. Wiele zależy od historii pacjenta i jego wcześniejszych odpowiedzi na leki.

Buspiron nie jest dobrze dostosowany do pacjentów z intensywnymi napadami paniki, gdzie po prostu nie działa tak dobrze jak inne opcje. Jak głosi kliniczne powiedzenie, buspiron ma niemal wszystkie pożądane właściwości leku psychoaktywnego — z wyjątkiem niezawodnej skuteczności. W tym kontekście augmentacji jest prawdopodobnie mniej skuteczny niż lek przeciwpsychotyczny nowszej generacji, ale może być lepiej tolerowany.

Pramipeksol i agoniści dopaminy

Flavio Guzman, M.D.: Jak pramipeksol i inni agoniści dopaminy wypadają w porównaniu z augmentacją lekami przeciwpsychotycznymi pod względem skuteczności i tolerancji? Czy widzi Pan dla nich niszową rolę u pacjentów z anergią?

Michael Thase, M.D.: Jeszcze kilka lat temu nie dostrzegałem takiej roli: dostępne badania były niejednoznaczne i wykazywały jedynie skromne korzyści jako leków adjunktywnych.

W ciągu ostatnich kilku lat lepiej zaprojektowane badania nad pramipeksolem wykazały jednak, że wyższe (choć nadal tolerowane) dawki wywierają istotne działanie przeciwdepresyjne. Stosowanie pramipeksolu w mojej klinice depresji trudnej w leczeniu znacznie wzrosło.

Dawka startowa wynosi 0,5 mg dwa do trzech razy na dobę, z powolnym miareczkowaniem w górę i okazjonalnie wyższymi dawkami — jest to rozsądne podejście, choć pozostaje stosowaniem pozarejestracyjnym (off-label).

Flavio Guzman, M.D.: Warto odnieść się do kwestii bezpieczeństwa: ryzyko zachowań kompulsywnych, takich jak hazard, hiperseksualność i napadowe objadanie się. Jak poważne jest to ryzyko przy rozważaniu pramipeksolu w depresji?

Michael Thase, M.D.: Na podstawie dostępnych opisów przypadków częstość nowo pojawiających się zachowań kompulsywnych wynosi prawdopodobnie gdzieś między 1 na 1 000 a 1 na 2 000. Leki te nie wywołują tego działania niepożądanego dominująco u pacjentów z depresją.

Niemniej choroby współistniejące powszechnie związane z depresją mogą u niektórych osób zwiększać podatność na wywołany leczeniem (jatrogenny) wzrost zachowań kompulsywnych. Zdarza się to i wymaga wyraźnego omówienia w ramach świadomej zgody pacjenta.

Psychostymulanty jako augmentacja

Flavio Guzman, M.D.: W jakich sytuacjach, jeśli w ogóle, rozważa Pan psychostymulanty jako augmentację?

Michael Thase, M.D.: Psychostymulanty traktuję priorytetowo, gdy pacjent ma współwystępujące ADHD lub wcześniej dobrze odpowiadał na stymulant.

Gdy pacjenci odnoszą korzyść w zakresie koncentracji, skupienia i przestrzegania leczenia — nawet bez wcześniej dobrze udokumentowanego rozpoznania ADHD — interwencja spełniła swój cel. Ponieważ większość stymulantów jest dostępna w wersji generycznej i jest stosunkowo niedroga, stanowią praktyczną możliwość poprawy funkcjonowania bez dalszego pogarszania sytuacji pacjenta pod względem depresji.

Piśmiennictwo

1. Sforzini, L., Worrell, C., Kose, M., Anderson, I. M., Aouizerate, B., Arolt, V., Bauer, M., Baune, B. T., Blier, P., Cleare, A. J., Cowen, P. J., Dinan, T. G., Fagiolini, A., Ferrier, I. N., Hegerl, U., Krystal, A. D., Leboyer, M., McAllister-Williams, R. H., McIntyre, R. S., … Pariante, C. M. (2022). A Delphi-method-based consensus guideline for definition of treatment-resistant depression for clinical trials. Molecular Psychiatry, 27(3), 1286–1299.
2. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Husain, M. I., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.
3. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.
4. Lenze, E. J., Mulsant, B. H., Roose, S. P., Lavretsky, H., Reynolds, C. F., III, Blumberger, D. M., Brown, P. J., Cristancho, P., Flint, A. J., Gebara, M. A., Gettinger, T. R., Lenard, E., Miller, J. P., Nicol, G. E., Oughli, H. A., Pham, V. T., Rollman, B. L., Yang, L., & Karp, J. F. (2023). Antidepressant augmentation versus switch in treatment-resistant geriatric depression. New England Journal of Medicine, 388(12), 1067–1079.
5. Papakostas, G. I., Fava, M., & Thase, M. E. (2008). Treatment of SSRI-resistant depression: A meta-analysis comparing within- versus across-class switches. Biological Psychiatry, 63(7), 699–704.
6. Nuñez, N. A., Joseph, B., Pahwa, M., Kumar, R., Resendez, M. G., Prokop, L. J., Veldic, M., Seshadri, A., Biernacka, J. M., Frye, M. A., Wang, Z., & Singh, B. (2022). Augmentation strategies for treatment resistant major depression: A systematic review and network meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 302, 385–400.
7. Browning, M., Cowen, P. J., Galal, U., Baldwin, A., Cleare, A. J., Evans, J., Huys, Q. J. M., Kessler, D., Kurkar, M., Nixon, N., Rastogi, A., Watson, S., Yu, L.-M., Mort, S., Simon, J., Laszewska, A., Lewis, A. C., Roberts, S. M., Fiske, V., … Geddes, J. R. (2025). Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: A placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK (PAX-D). The Lancet Psychiatry, 12(8), 579–589.