Wersja tekstowa
Rzeczywisty potencjał nadużywania leków stosowanych w bezsenności
Bezsenność jest bardzo częstą dolegliwością zgłaszaną w praktyce klinicznej. Leczeniem pierwszego wyboru o udowodnionej skuteczności są interwencje psychospołeczne – poprawa higieny snu oraz terapia poznawczo-behawioralna. U pacjentów, u których leczenie psychospołeczne nie przynosi wystarczającej odpowiedzi, dostępnych jest kilka grup leków zatwierdzonych przez FDA. Ponadto niektóre leki niezatwierdzone przez FDA do leczenia bezsenności są powszechnie stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi.
Istotnym kryterium decyzji terapeutycznej lekarza jest ryzyko nadużywania danego leku. Ma to szczególne znaczenie w przypadku leków stosowanych przewlekle, do których należą preparaty stosowane w bezsenności. Podstawowym wyznacznikiem ryzyka nadużywania jest klasyfikacja leku w ramach Controlled Substances Act (CSA). Harmonogramy numerowane są od 1 do 5; im wyższy numer harmonogramu, tym niższe ryzyko nadużywania.
Jednakże system klasyfikacji jest niekiedy oparty na ograniczonych dowodach lub ich braku – dotyczy to zwłaszcza leków zatwierdzonych przez FDA przed 2010 rokiem. W tym właśnie roku FDA po raz pierwszy nałożyła obowiązek przeprowadzenia jawnych badań potencjału nadużywania u ludzi dla wszystkich nowych leków psychoaktywnych.
Dane rzeczywiste z systemu zgłoszeń działań niepożądanych FDA
Aby wypełnić tę lukę informacyjną, Saskin i współpracownicy wykorzystali dane z praktyki klinicznej uzyskane w ramach systematycznego przeglądu systemu FDA Adverse Event Reporting System. Jako miarę ryzyka nadużywania dla danego leku przyjęto odsetek indywidualnych zgłoszeń przypadków działań niepożądanych zakodowanych jako nadużywanie, uzależnienie lub zespół odstawienny. Odsetek ten porównano dla sześciu różnych grup leków stosowanych w leczeniu bezsenności, niezależnie od tego, czy dany lek był zatwierdzony przez FDA do tego wskazania.
W analizie zastosowano dwie powszechnie stosowane metody statystyczne – iloraz szans zgłaszania (reporting odds ratio) oraz proporcjonalny iloraz zgłaszania (proportional reporting ratio) – w celu oceny, czy poszczególne leki istotnie różniły się odsetkiem przypadków zakodowanych jako nadużywanie, uzależnienie lub zespół odstawienny.
Rankingi nie korelowały z klasyfikacją CSA
Badanie wykazało, że ranking odsetka przypadków nie zawsze pokrywał się z klasyfikacją leków w ramach CSA.
- Najwyższy odsetek przypadków odnotowano dla benzodiazepin, przy czym leki zatwierdzone w jakimkolwiek wskazaniu uzyskały nieznacznie wyższy odsetek niż leki zatwierdzone wyłącznie w bezsenności. Co istotne, oba rodzaje benzodiazepin są klasyfikowane w harmonogramie 4, co wskazuje na niski potencjał nadużywania, jednak wymagający kontroli.
- Kolejny pod względem wysokości odsetek przypadków dotyczył trazodonu i doksepiny. Oba te leki są nitrójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, które nie są objęte żadną klasyfikacją, to znaczy nie są uznawane za posiadające jakiekolwiek ryzyko nadużywania.
- Następny w kolejności odsetek przypadków odnotowano dla leków Z, takich jak zolpidem, które również są klasyfikowane w harmonogramie 4.
- Najniższy odsetek przypadków stwierdzono dla rametelonu oraz antagonistów podwójnego receptora oreksyny, takich jak suworeksant, powszechnie określanych skrótem DORA. Żaden z tych leków nie podlega klasyfikacji.
Ograniczenia badania
Przedstawione wyniki mogą być przydatne dla klinicystów, jednak należy mieć na uwadze kilka istotnych ograniczeń metodologicznych.
Po pierwsze, system FDA Adverse Event Reporting System opiera się na spontanicznych zgłoszeniach dokonywanych przez lekarzy lub pacjentów. W związku z tym częstość przypadków z działaniami niepożądanymi może być niedoszacowana i może ulegać wahaniom w zależności od ekspozycji medialnej danego leku.
Po drugie, zgłoszenia przypadków nie są oceniane pod kątem związku przyczynowo-skutkowego. W najlepszym razie dane te odzwierciedlają jedynie pozorne skojarzenie między lekiem a działaniem niepożądanym.
Po trzecie, obie zastosowane metody statystyczne są podatne na kilka rodzajów błędów systematycznych. Pewien stopień zaufania do uzyskanych wyników uzasadnia fakt, że obie metody statystyczne generowały taki sam wzorzec wyników.
Wnioski kliniczne
Podstawowy wniosek jest następujący: lekarze nie powinni opierać się wyłącznie na klasyfikacji CSA przy ocenie ryzyka nadużywania leków stosowanych w bezsenności. Niniejsze dane rzeczywiste sugerują, że ramelteon lub DORA stanowią najlepszy wybór terapeutyczny w bezsenności, gdy ryzyko nadużywania jest istotną przesłanką kliniczną. Dotyczy to pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych, takich jak pacjenci z osobistym wywiadem w kierunku takich zaburzeń lub ci, u których przewiduje się długotrwałe stosowanie leku.
Niestety, brakuje bezpośrednich porównań skuteczności między rameteleonem a DORA. Pośrednie porównania sieciowe sugerują, że DORA wykazują większą skuteczność niż ramelteon. W związku z tym DORA rekomendowane są jako lek pierwszego wyboru u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych.
U pacjentów, u których DORA nie stanowią właściwego wyboru ze względu na klasyfikację w harmonogramie 4, koszty lub bariery ubezpieczeniowe, sugeruje się doksepinę. Na podstawie pośrednich porównań sieciowych doksepina wykazuje większą skuteczność niż ramelteon. Jako lek generyczny, doksepina jest znacznie tańsza niż ramelteon lub DORA. U pacjentów dobrze tolerujących aktualnie stosowany lek na bezsenność nie zaleca się zmiany terapii.
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Piśmiennictwo
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
