02. Leczenie podtrzymujące w chorobie afektywnej dwubiegunowej: jaki jest optymalny zakres dawkowania?

Wersja tekstowa

Optymalne dawkowanie w leczeniu podtrzymującym choroby afektywnej dwubiegunowej

Jako klinicysta zajmujący się leczeniem pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową uważam, że temat dawkowania leków w rzeczywistej praktyce klinicznej w ramach leczenia podtrzymującego jest szczególnie istotny. Choć pomoc pacjentom w wyjściu z epizodu depresyjnego lub maniakalnego ma fundamentalne znaczenie, równie ważne i satysfakcjonujące jest utrzymanie ich w stanie remisji. W psychiatrii często stosujemy zasadę „to, co wyprowadza z epizodu, utrzymuje w remisji” – ale czy istnieją dane potwierdzające to podejście?

Fińskie badanie podważa konwencjonalne podejście do dawkowania

Ogólnokrajowe badanie fińskie opublikowane w Acta Psychiatrica Scandinavica objęło pacjentów z rzeczywistej praktyki klinicznej przez ponad dekadę, kwestionując niektóre utrwalone przekonania dotyczące dawkowania leków w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Wyniki badania sugerują, że wyższe dawki powszechnie stosowanych leków nie zawsze przekładają się na lepsze wyniki długoterminowe.

Dawki standardowe: optymalne rozwiązanie

Badanie analizowało związek między różnymi dawkami leków przeciwpsychotycznych i normotymicznych a ryzykiem nawrotu mierzonym częstością hospitalizacji psychiatrycznych. W przypadku większości badanych leków, w tym:

• Olanzapiny • Risperidonu • Walproinianu • Lamotryginy

dawki standardowe okazały się rozwiązaniem optymalnym, skutkując najniższym odsetkiem hospitalizacji psychiatrycznych. Co istotne, karbamazepina w umiarkowanej dawce 400 mg również wykazała niższe wskaźniki nawrotów.

Aripiprazol: obiecujące wyniki

Aripiprazol wykazał szczególnie niskie ryzyko nawrotu zarówno przy dawkach niskich, jak i standardowych, osiągając lepsze wyniki niż pozostałe badane leki przeciwpsychotyczne (olanzapina, kwetiapina i risperidon). Obserwacja ta jest szczególnie interesująca, ponieważ – pomimo umiarkowanej skuteczności w leczeniu depresji dwubiegunowej – aripiprazol może wykazywać przewagę w zapobieganiu nawrotom ogólnym.

Kwetiapina: ograniczona skuteczność w leczeniu podtrzymującym

Zaskakująco, kwetiapina – często przepisywana w chorobie afektywnej dwubiegunowej i znana ze skuteczności w leczeniu depresji dwubiegunowej – nie wykazała redukcji ryzyka nawrotu przy żadnym dawkowaniu w niniejszym badaniu.

Aspekty bezpieczeństwa: hospitalizacje z przyczyn niepsychiatrycznych

Badanie analizowało również hospitalizacje z przyczyn niepsychiatrycznych jako wskaźnik potencjalnych działań niepożądanych leków. Większość leków przeciwpsychotycznych wiązała się ze zwiększonym ryzykiem takich hospitalizacji przy wszystkich zakresach dawkowania, szczególnie przy dawkach wysokich. Wyjątek stanowił aripiprazol w dawkach niskich lub standardowych, który wykazywał w tym zakresie profil neutralny. Podobnie leki normotymiczne w dawkach niskich do standardowych charakteryzowały się neutralnym profilem ryzyka.

Lit: potwierdzenie podwójnych korzyści

Lit, będący podstawą leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej, wykazał obiecujące wyniki:

• Przy dawkach niskich do umiarkowanych wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem hospitalizacji z przyczyn niepsychiatrycznych • Przy wszystkich dawkach był związany ze zmniejszonym ryzykiem nawrotu

Dane te potwierdzają podwójną skuteczność litu – zarówno w leczeniu manii, jak i w zapobieganiu nawrotom w fazie podtrzymującej. Wyniki te pozwalają spojrzeć na profil ryzyka litu z nowej perspektywy i stawiają pod znakiem zapytania powszechne obawy dotyczące długoterminowego wpływu na czynność nerek i tarczycy. Na szczęście potencjalne powikłania w tym zakresie można w odpowiednim czasie wykryć dzięki półrocznym badaniom laboratoryjnym.

Ograniczenia badania: czynniki związane z pacjentem

Należy uwzględnić istotne ograniczenie niniejszych danych z praktyki rzeczywistej: pacjenci stosujący wyższe dawki leków często prezentują cięższe postacie choroby afektywnej dwubiegunowej lub współistniejące zaburzenia psychiatryczne. Wyższe wskaźniki nawrotów w tej grupie mogą wynikać z trudniejszego do leczenia charakteru choroby, a nie z samego dawkowania.

Implikacje praktyczne dla klinicystów

Na podstawie powyższych wyników zalecam następujące podejście:

1. Doprowadzić pacjenta do remisji przy indywidualnie skutecznej dawce mieszczącej się w bezpiecznym zakresie dawkowania.
2. Wraz ze wzrostem dawki zachować równowagę między skutecznością a pojawiającymi się działaniami niepożądanymi.
3. Po sześciu miesiącach remisji rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki do zakresu umiarkowanego lub niskiego.
4. U pacjentów, u których uzyskano poprawę po kwetiapinie, rozważyć krzyżowe miareczkowanie na lek o lepiej udokumentowanej skuteczności w leczeniu podtrzymującym, taki jak aripiprazol lub lit.
5. Rozważyć lamotrygynę jako lek podtrzymujący w długoterminowym zapobieganiu epizodom depresji dwubiegunowej ze względu na korzystne połączenie skuteczności i tolerancji.
6. Przez cały czas trwania procesu leczenia monitorować odpowiedź pacjenta, stabilność nastroju oraz działania niepożądane.

Nowsze leki – aspekty do rozważenia

Badanie nie obejmowało nowszych leków przeciwpsychotycznych, takich jak lurasidon, kariprazyna i lumateperone. Leki te wykazały skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej oraz korzystniejszy metaboliczny profil działań niepożądanych. Ich wpływ na hospitalizacje z przyczyn niepsychiatrycznych pozostaje dotychczas nieustalony.

Najważniejsze wnioski

• Dawki standardowe są często najskuteczniejszą i najbezpieczniejszą opcją długoterminową w farmakoterapii choroby afektywnej dwubiegunowej • Aripiprazol wykazuje obiecujące właściwości w zapobieganiu nawrotom • Długoterminowa skuteczność kwetiapiny może być ograniczona • Lit nadal wykazuje korzyści wykraczające poza stabilizację nastroju • Karbamazepina i lamotrygina pozostają niedostatecznie wykorzystywanymi opcjami w leczeniu podtrzymującym

Należy stosować ostrożne i zindywidualizowane podejście do dawkowania leków, prowadzić ścisłą obserwację w zakresie skuteczności i działań niepożądanych oraz rozważać redukcję dawek w fazie podtrzymującej w miarę potrzeb.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Dosing levels of antipsychotics and mood stabilizers in bipolar disorder: A Nationwide cohort study on relapse risk and treatment safety

Jonne Lintunen, Aleksi Hamina, Markku Lähteenvuo, Tapio Paljärvi, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen, Heidi Taipale

Background

Finding effective treatment regimens for bipolar disorder is challenging, as many patients suffer from significant symptoms despite treatment. This study investigated the risk of relapse (psychiatric hospitalization) and treatment safety (non-psychiatric hospitalization) associated with different doses of antipsychotics and mood stabilizers in persons with bipolar disorder.

Methods

Individuals aged 15-65 with bipolar disorder were identified from Finnish national health registers in 1996-2018. Studied antipsychotics included olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole; mood stabilizers lithium, valproic acid, lamotrigine, and carbamazepine. Medication use was divided into three time-varying dose categories: low, standard, and high. The studied outcomes were risk of psychiatric hospitalization (relapse) and the risk of non-psychiatric hospitalization (treatment safety). Stratified Cox regression in within-individual design was used.

Results

The cohort included 60,045 individuals (mean age 41.7 years, SD 15.8; 56.4% female). Mean follow-up was 8.3 years (SD 5.8). Of antipsychotics, olanzapine and aripiprazole were associated with a decreased risk of relapse in low and standard doses, and risperidone in low dose. The lowest adjusted hazard ratio (aHR) was observed for standard dose aripiprazole (aHR 0.68, 95% CI 0.57-0.82). Quetiapine was not associated with a decreased risk of relapse at any dose. Mood stabilizers were associated with a decreased risk of relapse in low and standard doses; lowest aHR was observed for standard dose lithium (aHR 0.61, 95% CI 0.56-0.65). Apart from lithium, high doses of antipsychotics and mood stabilizers were associated with an increased risk of non-psychiatric hospitalization. Lithium was associated with a decreased risk of non-psychiatric hospitalization in low (aHR 0.88, 95% CI 0.84-0.93) and standard doses (aHR 0.81, 95% CI 0.74-0.88).

Conclusions

Standard doses of lithium and aripiprazole were associated with the lowest risk of relapse, and standard dose of lithium with the lowest risk of non-psychiatric hospitalization. Quetiapine was not associated with decreased risk of relapse at any dose.

Piśmiennictwo

Lintunen, J.; Hamina, A.; Lähteenvuo, M.; Paljärvi, T.; Tanskanen, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Dosing levels of antipsychotics and mood stabilizers in bipolar disorder: A Nationwide cohort study on relapse risk and treatment safety. Acta Psychiatrica Scandinavica; 151(1):81-91.