03. Choroba Alzheimera: olanzapina vs. risperidon w leczeniu BPSD

Wersja tekstowa

Leki przeciwpsychotyczne w pobudzeniu w otępieniu

Kilka miesięcy temu omawialiśmy ograniczone możliwości terapeutyczne w zakresie leczenia pobudzenia w chorobie Alzheimera i innych formach otępienia. Leki przeciwpsychotyczne pozostają powszechnie stosowanymi preparatami, mimo że FDA wydała ostrzeżenia dotyczące ryzyka nagłego zgonu u pacjentów z otępieniem oraz mimo zaleceń wytycznych, które rekomendują ich stosowanie wyłącznie w przypadku ciężkiego pobudzenia stanowiącego zagrożenie dla pacjenta lub opiekuna.

Jedynie brexpiprazol posiada oficjalne wskazanie rejestracyjne w USA, jednak jego stosowanie ograniczone jest przez szereg czynników. W Europie risperidon ma zarejestrowane wskazanie do krótkotrwałego leczenia zaburzeń zachowania w chorobie Alzheimera. Wiele innych leków stosowanych jest poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label), przy zróżnicowanym poziomie dowodów naukowych i zmiennym profilu działań niepożądanych.

Metaanaliza: olanzapina vs. risperidon

Nowy systematyczny przegląd i metaanaliza porównuje olanzapinę i risperidon pod względem bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z otępieniem, mając na celu dostarczenie dodatkowych dowodów pomocnych klinicystom w wyborze spośród ograniczonych opcji terapeutycznych. Badanie, opublikowane w czasopiśmie Medicine Open, objęło analizą 23 prospektywne kontrolowane badania kliniczne z udziałem 2 427 uczestników. Jest to stosunkowo mała liczba uczestników jak na metaanalizę, co ogranicza możliwości wyciągania wniosków. Większość badań nie była zaślepiona, a w przeważającej części stwierdzono potencjalne ryzyko błędu systematycznego, co skutkowało niską oceną jakości metodologicznej. Badania dotyczyły głównie krótkoterminowego stosowania leków — przez okres ośmiu tygodni lub krótszy.

BPSD: szerokie pojęcie

Autorzy posługują się w całym artykule pojęciem BPSD (behawioralne i psychologiczne objawy otępienia). Ta szeroka kategoria obejmuje pięć odrębnych podkategorii:

1. Zaburzenia poznawczo-percepcyjne (omamy, urojenia)
2. Objawy ruchowe (chodzenie w kółko, błądzenie)
3. Objawy werbalne (krzyczenie, słowna agresja)
4. Objawy emocjonalne (wahania nastroju)
5. Objawy wegetatywne (bezsenność, zmniejszony apetyt)

Heterogeniczność docelowych objawów w poszczególnych badaniach utrudnia ich porównanie w ramach metaanalizy i dodatkowo ogranicza możliwość formułowania wniosków.

Główne wyniki: potencjalne korzyści olanzapiny

Badanie sugeruje, że olanzapina może być skuteczniejsza niż risperidon w redukcji BPSD, szczególnie w odniesieniu do urojeń i nocnych zaburzeń zachowania. Olanzapina wykazała również nieco korzystniejszy profil działań niepożądanych w zakresie EPS, pobudzenia i zaburzeń snu, choć powodowała większy przyrost masy ciała.

Niektóre wyniki są zgodne z oczekiwaniami: • Wyższe ryzyko EPS przy stosowaniu risperidonu (lek o wysokiej potencji) • Większy potencjał olanzapiny do powodowania przyrostu masy ciała • Działanie sedatywne olanzapiny łagodzące zaburzenia snu

Urojenia w otępieniu: odrębny fenomen?

Wynik wskazujący na przewagę olanzapiny nad risperidonem w leczeniu urojeń jest mniej intuicyjny. Pojawia się teoria sugerująca, że urojenia w otępieniu różnią się od tych występujących w pierwotnych chorobach psychicznych, takich jak schizofrenia.

O ile urojenia w schizofrenii uważa się za zjawisko dopaminergiczne, o tyle urojenia w otępieniu mogą odzwierciedlać zaburzenia sieci domyślnej trybu spoczynkowego oraz układu cholinergicznego. Mogą być bliższe konfabulacjom — wypełniającym luki poznawcze — niż prawdziwym urojeniom. Na przykład urojenia kradzieży (najczęstsze i pojawiające się najwcześniej w chorobie Alzheimera) mogą wynikać z faktu, że pacjenci zapominają, gdzie położyli przedmioty, a mózg wypełnia te luki, konstruując narrację o kradzieży. Analogiczne teorie dotyczą innych częstych urojeń w otępieniu (np. urojeń niewierności, urojeń dotyczących intruzów przestawiających meble lub przedmioty).

Jeśli urojenia te nie są klasycznymi urojeniami zależnymi od dopaminy, przewaga olanzapiny może wynikać z jej „brudnego” profilu farmakologicznego i wielokierunkowego mechanizmu działania.

Ograniczenia badania

Mała liczebność próby i heterogeniczność mierzonych wyników ograniczają wnioski płynące z badania. Wyniki stoją w sprzeczności z co najmniej trzema wcześniejszymi przeglądami systematycznymi, które nie wykazały różnic w skuteczności między risperidonem a olanzapiną.

Autorzy przypisują tę rozbieżność stosowanym miarom wyników — niniejsze badanie porównywało obiektywne wskaźniki odpowiedzi (dychotomiczne wyniki: poprawa/brak poprawy), podczas gdy wcześniejsze przeglądy analizowały indywidualne wyniki w skalach oceny (ciągłe miary ilościowe). Choć autorzy podkreślają zalety przyjętego podejścia, porównywanie wyników w skalach ciągłych jest powszechnie uznawane za metodologicznie bardziej rygorystyczne.

Implikacje kliniczne i kierunki przyszłych badań

Biorąc pod uwagę ograniczenia badania, nie skłaniałbym się ku preferowaniu olanzapiny nad risperidonem wyłącznie na podstawie tych wyników. Nadal będę dobierał leki przeciwpsychotyczne indywidualnie, uwzględniając specyficzne potrzeby pacjenta, docelowe objawy oraz profil działań niepożądanych.

Warta rozważenia jest potencjalna różnica w patofizjologii zaburzeń percepcji w otępieniu w porównaniu z innymi stanami klinicznymi. Przyszłe badania mogłyby skoncentrować się na lekach działających na układ glutaminianergiczny, cholinergiczny i serotoninergiczny w kontekście leczenia tych objawów u pacjentów z otępieniem.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease Systematic review and meta-analysis

Zhang, Zhihua MDa; Zhang, Xijuana; Xu, Lingyana

Objectives

Olanzapine and risperidone have emerged as the most widely used drugs as short-term prescription in the treatment of behavioral disturbances in dementia. The present systematic review and meta-analysis was hence performed to investigate the effectiveness and safety profile of olanzapine and risperidone in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD), aiming to provide updated suggestion for clinical physicians and caregivers.

Design

Prospective controlled clinical studies were included, of which available data was extracted. Outcomes of BEHAVE-AD scores with the variation of grades, specific behaviors variables, as well as safety signals were pooled for the analysis by odds rates and weighted mean differences, respectively.

Data Sources

Medline, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and WanFang.

Eligibility Criteria

Prospective, controlled clinical studies, conducted to compare the effectiveness and safety profile of olanzapine and risperidone in the treatment of BPSD.

Data Extraction and Synthesis

Interested data including baseline characteristics and necessary outcomes from the included studies were extracted independently by 2 investigators. BEHAVE-AD scale was adopted to assess the efficacy in the present study. All behaviors were evaluated at the time of the initiation of the treatment, as well as the completion of drugs courses. Adverse events were assessed with the criteria of Treatment Emergent Symptom Scale, or Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms dictionary. Weighted mean difference was used for the pooled analysis.

Results

A total of 2427 participants were included in the present meta-analysis. Comparative OR on response rate, and remarkable response rate between olanzapine and risperidone was 0.65 (95% CI: 0.51-0.84; P = .0008), and 0.62 (95% CI: 0.50-0.78; P < .0001), respectively. There were statistical differences observed by olanzapine on the improvement of variables including delusions (WMD, -1.83, 95% CI, -3.20, -0.47), and nighttime behavior disturbances (WMD, -1.99, 95% CI, -3.60, -0.38) when compared to risperidone.

Conclusion

Our results suggested that olanzapine might be statistically superior to risperidone on the reduction of BPSD of Alzheimer’s disease, especially in the relief of delusions and nighttime behavior disturbances. In addition, olanzapine was shown statistically lower risks of agitation, sleep disturbance, and extrapyramidal signs.

Piśmiennictwo

Zhang, Z.; Zhang, X. & Xu, L. (2024). Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis. Medicine; 103(27):e35663.