01. Czy ondansetron jest skuteczny w leczeniu objawów negatywnych schizofrenii?

Wersja tekstowa

Skuteczność i bezpieczeństwo ondansetronu w leczeniu objawów negatywnych

W niniejszym Quick Take omawiam przegląd systematyczny z metaanalizą, który stawia praktyczne pytanie: czy można dołączyć lek wspomagający u pacjenta ze schizofrenią z objawami rezydualnymi, a konkretnie z objawami negatywnymi? Dokładniej rzecz ujmując – czy warto rozważyć dodanie ondansetronu u takich pacjentów?

Praca ta, autorstwa kolegów z Egiptu, została niedawno opublikowana w General Hospital Psychiatry. Temat może być zaskakujący, ponieważ ondansetron jest powszechnie znany jako lek przeciwwymiotny, a nie środek stosowany w schizofrenii.

Objawy negatywne wymagają nowych opcji terapeutycznych

Przedstawię uzasadnienie tego podejścia. Rezydualne objawy negatywne są częste w schizofrenii i stanowią istotną przyczynę niepełnosprawności. Brak motywacji lub anhedonia – określana też jako apatia – znacząco utrudnia funkcjonowanie we wszystkich obszarach życia. Rodziny pacjentów mogą postrzegać to jako lenistwo, jednak w rzeczywistości mamy do czynienia z objawami negatywnymi.

Niestety, leki przeciwpsychotyczne wykazują generalnie małą skuteczność wobec objawów negatywnych. Nadmierna blokada dopaminergiczna, typowa dla tej grupy leków, może wręcz nasilać objawy negatywne. Pilnie potrzebujemy zatem nowych opcji terapeutycznych dla tych pacjentów – najlepiej takich, które nie redukują przekaźnictwa dopaminergicznego w układach zaangażowanych w motywację.

Ondansetron blokuje receptory 5-HT3

Tu właśnie pojawia się ondansetron. Choć jest on powszechnie stosowany jako lek przeciwwymiotny w przebiegu chemioterapii lub radioterapii, to właśnie jego profil farmakologiczny czyni go interesującym z punktu widzenia psychiatrii.

Ondansetron blokuje serotoninowe receptory 5-HT3, szeroko rozpowszechnione zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i na obwodzie. Jeden z leków przeciwdepresyjnych o działaniu antagonistycznym wobec 5-HT3 – mirtazapina – wykazał pewną skuteczność w zakresie objawów negatywnych. Również SSRI przyniosły korzyść w tym obszarze w niektórych badaniach.

Dokładny mechanizm, przez który ondansetron mógłby poprawiać objawy negatywne, pozostaje spekulatywny i nie zamierzam go tu zgłębiać. Skupię się wyłącznie na danych empirycznych dotyczących ondansetronu i omówię samo badanie.

Metaanaliza obejmująca osiem badań

Autorzy przeszukali kilka elektronicznych baz danych w celu identyfikacji randomizowanych badań kontrolowanych, w których ondansetron był stosowany u pacjentów ze schizofrenią, a objawy oceniano za pomocą standardowej skali psychopatologii – PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Jako główną miarę wyniku przyjęto wynik w podskali objawów negatywnych PANSS.

Do metaanalizy włączono osiem badań o łącznej liczbie 533 uczestników. Większość – choć nie wszystkie – stanowiły badania z leczeniem skojarzonym, w których ondansetron dodawano do stabilnego schematu leczenia przeciwpsychotycznego, a niemal wszystkie badania były stosunkowo krótkie i trwały 12 tygodni.

Poprawa objawów negatywnych, bez wpływu na pozytywne

Autorzy wykazali istotną statystycznie korzyść w zakresie objawów negatywnych, natomiast nie stwierdzono jej dla objawów pozytywnych. Zgłoszona wielkość efektu wyrażona jako łączna średnia różnica wyniosła 2,96. Zdaniem autorów może mieć ona znaczenie kliniczne ze względu na swoją wielkość.

Warto byłoby, gdyby autorzy podali wartość d Cohena, a najlepiej – wskaźnik NNT (number needed to treat), który pozwoliłby ocenić twierdzenie o istotności nie tylko statystycznej, ale i klinicznej oraz podsumować wyniki w bardziej przystępny sposób.

Działania niepożądane i ograniczenia

Spośród działań niepożądanych jedynie zaparcia osiągnęły poziom istotności statystycznej. Kolejnym ważnym spostrzeżeniem była heterogeniczność włączonych badań, wynikająca częściowo z ich przeprowadzenia w różnych krajach na całym świecie. Wyniki tej metaanalizy należy zatem interpretować z ostrożnością, gdyż możliwe, że łączymy ze sobą badania, które nie powinny być łączone. Jest to jednak materiał, którym dysponujemy.

Jaki z tego wniosek? Podejrzewam, że niewielu klinicystów sięgnie rutynowo po ondansetron jako lek wspomagający w terapii przeciwpsychotycznej. Istnieje bowiem ryzyko wydłużenia odstępu QTc, szczególnie przy wyższych dawkach.

Pojawia się też kwestia możliwości wywołania lub przynajmniej współudziału w zespole serotoninowym. Uważam, że to obawy raczej teoretyczne, jednak można je spotkać w piśmiennictwie i w źródłach internetowych. Niemniej metaanaliza sugeruje, że część pacjentów może odnieść korzyść z tego leczenia.

Nudności wywołane agonistami GLP-1 – potencjalna dodatkowa korzyść

Chciałbym w tym miejscu dodać jeszcze jedną uwagę. Istnieje dodatkowy powód, dla którego uznałem przegląd artykułu poświęconego ondansetronowi za szczególnie aktualny.

Coraz więcej pacjentów psychiatrycznych jest leczonych agonistami GLP-1 w celu przeciwdziałania przyrostowi masy ciała związanemu z lekami przeciwpsychotycznymi. W tej grupie można zaobserwować pacjentów z trudnościami w tolerancji agonistów GLP-1 z powodu nudności i wymiotów – objawów typowych zwłaszcza na początku leczenia. Wiadomo, że nasi koledzy z medycyny rodzinnej i gastroenterologii stosują ondansetron poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w celu opanowania tych działań niepożądanych.

W tym kontekście ondansetron może okazać się nie tylko bezpiecznym lekiem wspomagającym w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych agonistami GLP-1, ale również przynosić pacjentowi dodatkową korzyść w postaci poprawy objawów negatywnych.

Podsumowanie: rozważ ondansetron przy ograniczonych opcjach terapeutycznych

Jeśli wyczerpałeś możliwości leczenia objawów negatywnych schizofrenii, warto rozważyć lek przeciwwymiotny – ondansetron.

Jeśli zdecydujesz się na taką próbę, dawki stosowane w badaniach z leczeniem skojarzonym wynosiły od 4 mg do 8 mg ondansetronu. Byłoby to zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label), co wymaga – jak zwykle w takich przypadkach – starannej analizy stosunku ryzyka do korzyści oraz jej udokumentowania.

Należy również zachować realizm i nie oczekiwać przełomowych efektów. W mojej ocenie wielkość efektu ondansetronu w zakresie objawów negatywnych będzie niewielka i podejrzewam, że u większości pacjentów różnica kliniczna może być niezauważalna. Ważne jest zatem, aby być gotowym na odstawienie leku, jeśli nie przyniesie on wyraźnej korzyści.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Omar Kassar, Omar Shaheen a, Abdullah Selim, Mahmoud Soliman , Lamees Taman, Ahmed Elshahat, Moaz Elsayed Abouelmagd

Purpose

It has been shown that 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are involved in the pathogenesis of schizophrenia. This systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) evaluates the efficacy and safety of ondansetron, a potent 5-HT3 receptor antagonist, as adjunctive treatment for the management of schizophrenia, especially the negative symptoms.

Methods

A comprehensive search of electronic databases, including PubMed, Scopus, Cochrane, and Web of Science, was performed in October 2024. We included only randomized controlled trials (RCTs), and their data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software. The primary outcome was the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negative subscale.

Results

Eight RCTs involving 533 patients were included in the study. Ondansetron showed a statistically significant improvement in PANSS negative subscale at 12 weeks [pooled as mean difference, MD = -2.96, 95 % CI [-4.69, -1.24], P-value = 0.00007] and in general psychopathology scale [MD = -2.71, 95 % CI [-3.52, -1.90] compared to placebo. However, ondansetron and placebo did not differ in reduction of PANSS positive subscale [MD = 0.1, 95 % CI [-1.19, 1.38], P-value = 0.88], and depression scale. Ondansetron showed no significant difference regarding tardive dyskinesia between the two groups. However, constipation was significant in the ondansetron group over placebo.

Conclusion

The study findings provide valuable insights into the efficacy of ondansetron, a serotonin receptor antagonist, in managing schizophrenia, particularly negative symptoms. However, the limitations of the study highlight the need for caution in interpreting these results. Further high-quality trials are required to confirm our findings and explore the long-term impact of ondansetron in the treatment of schizophrenia.

Piśmiennictwo

Kassar, O.; Shaheen, O.; Selim, A.; Soliman, M.; Taman, L.; Elshahat, A. et al. (2025). Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry; 96:37-46.