Wersja tekstowa
Stosunek korzyści do ryzyka jako podstawa wyboru terapii
Zgodnie z zasadą „pomagaj, nie szkodź”, w pierwszej kolejności należy sięgać po leki o najkorzystniejszym profilu ryzyka i korzyści, a dopiero następnie rozważać opcje o mniej korzystnym profilu.
Logikę tę odzwierciedla badanie STAR*D, w którym przejście do kolejnego etapu terapii wymagało stwierdzenia niewystarczającej odpowiedzi na dwie próby leczenia lekami o łagodniejszym profilu bezpieczeństwa.
Należały do nich SSRI, wenlafaksyna, buspiron i bupropion — zanim sięgnięto po opcje o mniej korzystnym profilu działań niepożądanych, takie jak nortryptylina, mirtazapina czy augmentacja litem.
Po dwóch nieudanych próbach terapeutycznych wielu klinicystów rozważa również augmentację kwetiapiną — kolejną opcją o mniej korzystnym profilu działań niepożądanych. Ponieważ atypowe leki przeciwpsychotyczne nie były uwzględnione w badaniu STAR*D, nie można się na nim oprzeć w ocenie względnej skuteczności tych leków. Na szczęście nowe prospektywne badanie otwarte przeprowadzone w Wielkiej Brytanii podejmuje próbę odpowiedzi na to pytanie, oferując porównanie augmentacji litem i kwetiapiną w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.
Pobierz PDF i inne pliki
Projekt badania: augmentacja litem vs. kwetiapiną
Do badania włączono dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie próby leczenia przeciwdepresyjnego oraz wynikiem w skali HAM-D wynoszącym co najmniej 14 punktów. Uczestników randomizowano do grupy otrzymującej kwetiapiną (150–300 mg/dobę) lub lit (docelowe stężenie w surowicy 0,6–1,2).
- Kryteria wykluczenia: choroba afektywna dwubiegunowa lub zaburzenia psychotyczne
- 107 uczestników randomizowano do grupy kwetiapiny, 95 rozpoczęło leczenie
- 105 randomizowano do grupy litu, 84 rozpoczęło leczenie
Dlaczego ma to znaczenie? Ponieważ zastosowano analizę zgodną z zamiarem leczenia (ITT) z przenoszeniem ostatniej obserwacji do przodu. Oznacza to, że 11% uczestników z grupy kwetiapiny i 20% z grupy litu nigdy nie rozpoczęło leczenia, a mimo to zostali włączeni do analizy końcowej z wykorzystaniem ich wyjściowego wyniku w skali depresji.
Pierwszorzędowe punkty końcowe: obciążenie objawami
Po 8 tygodniach:
- 10% (11 spośród 107) pacjentów z grupy kwetiapiny osiągnęło remisję w Skali Oceny Depresji Montgomery’ego-Åsberg (MADRS)
- 6% (6 spośród 105) pacjentów z grupy litu osiągnęło remisję w skali MADRS
Różnica nieistotna statystycznie. Należy jednak pamiętać, że jest to populacja o wysokim stopniu lekooporności:
- Wszyscy pacjenci nie zareagowali na co najmniej dwie próby terapeutyczne
- 60% nie zareagowało na trzy lub więcej prób
Autorzy wskazują, że przewlekły, fluktuujący profil objawowy jest typowy dla tej grupy pacjentów — dlatego obserwację prowadzono przez pełny rok, korzystając z cotygodniowych, samodzielnie wypełnianych kwestionariuszy Krótkiej Inwentaryzacji Objawów Depresji (QIDS).
Sposób kwantyfikacji wyników był następujący:
- Wyniki QIDS: objawy łagodne ≥ 6, umiarkowane ≥ 11, ciężkie ≥ 16
- Obliczono pole pod krzywą (AUC) — czyli łączne obciążenie objawami w ciągu roku
Uzyskane wyniki:
- Grupa kwetiapiny uzyskała o 68 punktów QIDS mniej niż grupa litu w ciągu 52 tygodni
- Oznacza to przeciętnie nieco ponad 1 punkt mniej na tydzień
Różnica ta była statystycznie istotna i stanowiła pierwszorzędową miarę wyniku w tym badaniu.
Pobierz PDF i inne pliki
Przerwanie leczenia i remisja po 52 tygodniach
Pomimo obaw dotyczących dropout, czas do przerwania leczenia nie różnił się istotnie między grupami:
- 42/84 uczestników ukończyło leczenie litem
- 58/95 ukończyło leczenie kwetiapiną
Po 1 roku:
- Kwetiapina: 12 spośród 107 uczestników w remisji (11%)
- Lit: 9 spośród 105 uczestników w remisji (9%)
Różnica nadal nieistotna statystycznie. Wskaźniki te są zbieżne z wynikami badania STAR*D — po 3 nieskutecznych próbach terapeutycznych odnotowano w nim 13% remisji.
Działania niepożądane i tolerancja leczenia
W badaniu STAR*D różnice w skuteczności nie były znaczące — decydującym czynnikiem okazywały się natomiast działania niepożądane. Podobnie było w tym przypadku.
Przyczyną rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych były:
- Kwetiapina: 46%
- Lit: 33%
Niestety autorzy nie sprecyzowali, które działania niepożądane skłoniły pacjentów do przerwania leczenia. W grupie litu odnotowano jedno poważne zdarzenie niepożądane (ostre uszkodzenie nerek).
Nie stwierdzono ogólnej różnicy w łącznym obciążeniu działaniami niepożądanymi mierzonymi za pomocą Inwentarza Działań Niepożądanych Ocenianych przez Pacjenta (PRISE). Publikacja nie zawierała jednak oceny tolerancji poszczególnych zgłoszonych działań niepożądanych umożliwiającej ocenę ich nasilenia.
Pobierz PDF i inne pliki
Przyrost masy ciała i objawy pozapiramidowe (EPS)
Tylko jeden uczestnik w każdej z grup zgłosił przyrost masy ciała w kwestionariuszu PRISE. Biorąc pod uwagę, że inne źródła podają wyższe wskaźniki tego działania niepożądanego, można się zastanawiać, czy część uczestników nie wycofała się z obu ramion badania przed pierwszą oceną PRISE w ósmym tygodniu leczenia.
38% pacjentów przyjmujących lit i 15% przyjmujących kwetiapiną zgłaszało drżenie w kwestionariuszu PRISE, jednak badanie nie obejmowało żadnej innej oceny objawów przypominających EPS — co budzi uzasadnione obawy, zwłaszcza w kontekście długotrwałego stosowania leków przeciwpsychotycznych w dużej depresji.
Implikacje kliniczne
Niniejsze porównanie w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej dostarcza cennych informacji na temat względnej skuteczności augmentacji litem i kwetiapiną w lekoopornej dużej depresji.
Choć kwetiapina wykazała nieznaczną przewagę w redukcji objawów depresyjnych w czasie, obie opcje charakteryzowały się zbliżonymi wskaźnikami remisji i podobnym profilem przerywania leczenia.
Jako klinicyści musimy starannie wyważyć stosunek korzyści do ryzyka dla tych leków u każdego indywidualnego pacjenta.
Bardziej niepokojący profil działań niepożądanych zarówno kwetiapiny, jak i litu może być bardziej uzasadniony w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, gdzie alternatywy o łagodnym profilu bezpieczeństwa są ograniczone.
Ostatecznie decyzja o zastosowaniu augmentacji litem lub kwetiapiną powinna być przedmiotem wyczerpującej rozmowy z pacjentem, uwzględniającej jego indywidualne potrzeby, preferencje oraz potencjalne ryzyko.
Pobierz PDF i inne pliki
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK
Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS
Background
Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.
Methods
We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.
Findings
Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).
Interpretation
Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.
Funding
National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.
Piśmiennictwo
Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.
