Wersja tekstowa
Który wspomagający lek przeciwpsychotyczny jest najlepszy w depresji?
Being może zetknęliście się Państwo z omówieniami tej nowej sieciowej metaanalizy, gdyż przykuła ona spore zainteresowanie mediów. Proponuję zatem spojrzeć na nią z szerszej perspektywy. Pytanie badawcze brzmiało następująco: spośród pięciu atypowych leków przeciwpsychotycznych zatwierdzonych przez FDA jako leczenie wspomagające w dużej depresji (MDD), który jest najlepszy?
Optymalnym rozwiązaniem byłoby oczywiście bezpośrednie badanie porównawcze. Ponieważ jednak tego rodzaju badania — zwłaszcza obejmujące pięć leków jednocześnie — należą do rzadkości, sieciowa metaanaliza pozwala uzyskać przybliżony obraz względnych korzyści i ryzyka.
CANMAT rekomenduje aripiprazol i brexpiprazol
Umiejscówmy tę metaanalizę w odpowiednim kontekście. Zacznijmy od pytania: jakie metody leczenia są zalecane w międzynarodowych wytycznych klinicznych u pacjenta z częściową odpowiedzią na lek przeciwdepresyjny? Dysponując tą wiedzą, możemy zawęzić poszukiwania do leków przeciwpsychotycznych i porównać te rekomendacje z wynikami omawianej sieciowej metaanalizy.
Wytyczne Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) dotyczące depresji nieodpowiadającej na leczenie przeciwdepresyjne zostały zaktualizowane w 2023 roku. Algorytm postępowania zaleca w pierwszej kolejności włączenie psychoterapii „możliwie wcześnie”. W pierwszej linii wskazuje się terapię poznawczo-behawioralną, terapię interpersonalną oraz aktywację behawioralną.
Następnie należy rozważyć zamianę leku przeciwdepresyjnego — szczególnie gdy pojawią się działania niepożądane przy jednoczesnej niewystarczającej odpowiedzi — lub augmentację, zwłaszcza gdy stwierdza się wyraźną odpowiedź częściową. W zakresie augmentacji aripiprazol i brexpiprazol są zaleceniami pierwszego wyboru.
Oba te leki pojawią się ponownie w omawianej sieciowej metaanalizie.
NICE proponuje cztery równorzędne opcje
W wytycznych National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do augmentacji farmakologicznej dochodzi się po uwzględnieniu czynników osobistych i społecznych, adherencji, rozpoznania oraz psychoterapii, w tym aktywności fizycznej. Cztery opcje traktowane są równorzędnie:
- Aripiprazol
- Olanzapina
- Kwetiapina
- Lit
Spośród wymienionych, jedynie aripiprazol znalazł się w nowej sieciowej metaanalizie. Lit wykluczono, ponieważ nie jest lekiem przeciwpsychotycznym — warto jednak odnotować, że kilka metaanaliz wykazało jego przewagę nad placebo jako leku wspomagającego stosowanego łącznie z lekiem przeciwdepresyjnym, choć z mniejszą wielkością efektu niż augmentacja lekami przeciwpsychotycznymi. Potencjalny efekt przeciwsuicydalny litu może stanowić dodatkową przesłankę kliniczną.
Olanzapina i kwetiapina IR wykluczone z analizy
Z metaanalizy wyłączono również olanzapinę, mimo udowodnionej skuteczności stosowanej łącznie z fluoksetyną. Nie uwzględniono też kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu (IR) — pomimo wyników kilku randomizowanych badań potwierdzających jej działanie przeciwdepresyjne jako monoterapii w depresji jednobiegunowej — z uwagi na brak wskazania FDA. Wskazanie takie posiada jedynie kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu (XR) i ta postać została włączona do analizy.
Dobór leków faworyzuje preparaty o wysokim koszcie
Analiza obejmująca wyłącznie leki zatwierdzone przez FDA jest zatem ukierunkowana na nowsze, droższe preparaty, w przypadku których dysponujemy mniejszym doświadczeniem klinicznym z długoterminowego stosowania.
Nie należy zatem traktować tego badania jako przewodnika wskazującego optymalne postępowanie w przypadku częściowej odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.
Lumateperone z najwyższymi wskaźnikami odpowiedzi
Mając to na uwadze, przyjrzyjmy się wynikom: wyobraźmy sobie wyścig pięciu koni. Gdy mijają oni zakręt na sześć tygodni przed metą, szukamy leku wspomagającego z najlepszymi wskaźnikami odpowiedzi. Na linii mety zwycięża lumateperone; aripiprazol plasuje się tuż za nim.
Wskaźniki przerywania leczenia przemawiają na korzyść aripiprazolu
Jest jednak jeszcze jedna równoległa linia mety: wskaźniki przerywania leczenia odzwierciedlają obciążenie działaniami niepożądanymi w pierwszych sześciu tygodniach terapii. W tej klasyfikacji lumateperone zajął ostatnie, a aripiprazol pierwsze miejsce.
Mogłoby się wydawać, że aripiprazol okazuje się najlepszym wspomagającym lekiem przeciwpsychotycznym — rzeczywistość jest jednak bardziej złożona. Przykładowo, w badaniach lumateperonu stosowano stałą dawkę 42 mg, podczas gdy w licznych badaniach aripiprazolu stosowano dawki zmienne, dobierane indywidualnie. Słabsza tolerancja lumateperonu może zatem wynikać właśnie z tego sztywnego dawkowania. Ponadto lumateperone był jedynym spośród pięciu leków — pozostałe to aripiprazol, kwetiapina, brexpiprazol i kariprazyna — który nie wiązał się z klinicznie istotnym przyrostem masy ciała.
Dramatyczne różnice w kosztach leczenia
Wyniki wyścigu nie są zatem jednoznaczne. Jedno natomiast jest bezsporne. Na podstawie danych z serwisu GoodRx odzwierciedlających ceny w Stanach Zjednoczonych:
- Generyczny aripiprazol: 16 USD miesięcznie
- Kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu: 9 USD miesięcznie
- Brexpiprazol: około 1500 USD miesięcznie
- Lumateperone: 1800 USD miesięcznie
Aby uzasadnić tę różnicę w kosztach, należałoby wykazać wyraźną przewagę pod względem skuteczności, profilu działań niepożądanych i bezpieczeństwa. Niniejsza sieciowa metaanaliza nie potwierdziła takich różnic.
Wnioski praktyczne dla klinicystów
Podsumowując: jakie postępowanie należy wdrożyć u pacjenta z częściową odpowiedzią na lek przeciwdepresyjny? Dostępnych jest wiele opcji, w tym psychoterapie. Jednak jeden wniosek z tej analizy wydaje się jednoznaczny.
Nowsze, kosztowne leki nie wykazują wyraźnej przewagi nad generycznym aripiprazolem ani nad innymi preparatami, które nie zostały uwzględnione w analizie.
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Piśmiennictwo
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
