Wersja tekstowa
Klozapina po niepowodzeniu jednej próby leczenia przeciwpsychotycznego
W dzisiejszym Quick Take przyjrzymy się wspólnie randomizowanemu badaniu klinicznemu, które postawiło klinicznie istotne pytanie: czy należy stosować klozapinę już po niepowodzeniu jednego leku przeciwpsychotycznego u pacjentów z pierwszym epizodem? To wieloośrodkowe badanie zostało przeprowadzone przez kolegów z Chin i właśnie opublikowane w JAMA Psychiatry; pierwszym autorem jest Xuan Li. Na wstępie chciałbym przedstawić kontekst, który skłania mnie do uznania tego badania za ważne.
Pobierz PDF i inne pliki
Ścieżka kliniczna prowadząca do klozapiny według wytycznych
Lekarze prowadzący pacjentów z pierwszym epizodem psychozy spodziewają się na ogół dobrej odpowiedzi na pierwszy zastosowany lek przeciwpsychotyczny — przykładowo risperidon. W porównaniu z pacjentami przewlekłymi, chorzy z pierwszym epizodem zazwyczaj dobrze odpowiadają na leki przeciwpsychotyczne. Istnieje jednak istotna mniejszość — co najmniej około 20% — która nie reaguje na pierwszy zastosowany preparat.
Praktycznie wszystkie aktualne wytyczne dotyczące leczenia schizofrenii zalecają w takiej sytuacji drugą próbę leczenia innym lekiem przeciwpsychotycznym, a następnie — w przypadku braku odpowiedzi — włączenie klozapiny. Na tym etapie pacjent spełnia zasadniczo kryteria schizofrenii lekoopornej.
Dlaczego lekoopornność ujawnia się zazwyczaj wcześnie
Problem z logiką tego algorytmu polega na tym, że większość pacjentów ze schizofrenią lekooporną jest oporna na leczenie już od samego początku — od chwili, gdy po raz pierwszy zgłaszają się po pomoc kliniczną, zwykle w przebiegu pierwszego epizodu psychozy. Jest to biologicznie odrębna podgrupa schizofrenii, która słabo reaguje na blokadę dopaminergiczną. Znacznie mniejsza grupa pacjentów rozwija lekoopornność dopiero z biegiem czasu.
Jeżeli zatem pacjent z pierwszym epizodem jest leczony lekiem przeciwpsychotycznym blokującym receptory dopaminowe i nie wykazuje satysfakcjonującej odpowiedzi, istnieje duże prawdopodobieństwo, że należy do owej biologicznie odmiennej, lekoopornej podgrupy i powinien otrzymać klozapinę. Nie ma logicznych podstaw, by zakładać, że drugi lek blokujący receptory dopaminowe będzie skuteczniejszy niż pierwszy, który zawiódł.
Byłoby idealnie dysponować biomarkerem pozwalającym zidentyfikować pacjentów z pierwszym epizodem z lekoopornością. Ponieważ takowego dotychczas nie mamy, lekoopornność musimy stwierdzać klinicznie — wykazując, że blokada dopaminergiczna nie przynosi poprawy.
Pobierz PDF i inne pliki
Badanie SMART-CAT: zarys metodyki
Poniżej przedstawiam syntetyczny opis tego badania dotyczącego pierwszego epizodu psychozy, prowadzonego pod nazwą Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Jak wskazuje nazwa, badanie obejmowało kilka kolejnych faz.
Pierwsza z nich trwała osiem tygodni, podczas których pacjentów randomizowano do jednego z pięciu leków przeciwpsychotycznych: olanzapiny, risperidonu, amisulprydu, arypiprazolu lub perfenazyny. W drugiej fazie, również ośmiotygodniowej, pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w fazie 1, byli powtórnie randomizowani do olanzapiny, amisulprydu lub klozapiny — z zastrzeżeniem, że żaden pacjent nie mógł otrzymać tego samego leku co w fazie 1.
Oceny dokonywali badacze nieświadomi przydziału do grup (metoda zaślepienia), natomiast pacjenci i ich klinicyści znali zastosowane leki. W ośrodkach w Chinach udało się zrandomizować 654 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii, którzy znajdowali się we wczesnym stadium choroby i nigdy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwpsychotycznych lub mieli jedynie minimalne wcześniejsze narażenie. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosił około 50:50, a średni wiek wynosił 27 lat.
Mała uwaga na marginesie: jako osoba, która sama prowadziła badanie dotyczące pierwszego epizodu, mogę powiedzieć, że rekrutacja tej kohorty była naprawdę dużym osiągnięciem.
Wyniki: odpowiedź w skali PANSS
W tym Quick Take omówimy jedynie wyniki dotyczące psychopatologii, mierzone za pomocą Skali Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) — a konkretnie redukcję wyniku PANSS o 40% jako miarę odpowiedzi, stanowiącą jeden z wyznaczonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Drugi pierwszorzędowy punkt końcowy — przerwanie leczenia z dowolnej przyczyny — pominiemy w zasadzie w całości. Nie okazał się on zbyt informatywny: między grupami terapeutycznymi nie stwierdzono różnicy, częściowo dlatego, że do fazy 2 przystąpiło jedynie 111 pacjentów.
Ramię klozapinowe liczyło na przykład zaledwie 32 pacjentów. Warto mieć to na uwadze: niektóre wyniki opierają się na bardzo małych liczbach, mimo ogólnie imponującej liczebności próby jak na badanie tego typu.
Pobierz PDF i inne pliki
Faza 1: brak wyraźnego zwycięzcy
Przedstawię trzy główne wnioski, pomijając szczegóły statystyczne. Pierwszy dotyczy fazy 1, w której ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 55%, bez istotnych statystycznie różnic między lekami w redukcji wyniku PANSS. Warto jednak odnotować rozpiętość wartości liczbowych:
- Risperidon i amisulpryd: około 62%
- Arypiprazol i perfenazyna: około 44%
Faza 2: klozapina wysunęła się na prowadzenie
Drugi wniosek dotyczy fazy 2, w której ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 45%. Klozapina wykazała tu wyraźną przewagę nad olanzapiną i amisulprydem — zarówno pod względem ogólnego odsetka odpowiedzi, jak i redukcji wyniku PANSS. Należy pamiętać, że mamy tu do czynienia z próbą pacjentów lekoopornych:
- Klozapina: 62,5%
- Amisulpryd: 45%
- Olanzapina: 32%
Pobierz PDF i inne pliki
Dwie trzecie pacjentów przerwało leczenie w ciągu roku
Trzeci wniosek dotyczy retencji w leczeniu. Dwie trzecie pacjentów zrandomizowanych w fazie 1 i fazie 2 przerwało leczenie w trakcie rocznej naturalistycznej obserwacji uzupełniającej, a żaden z leków przeciwpsychotycznych nie okazał się wyraźnym zwycięzcą — choć klozapina wiązała się z niższym ryzykiem przerwania leczenia z powodu nieskuteczności.
Uważam, że ten wysoki odsetek przerywania leczenia jest ważnym spostrzeżeniem. Choć nie był on częścią pierwotnego randomizowanego porównania, ukazuje rzeczywistą trudność utrzymania pacjentów z pierwszym epizodem w długoterminowym leczeniu.
Przejście na klozapinę po niepowodzeniu jednej próby leczenia przeciwpsychotycznego?
Wróćmy do pytania, które to badanie miało rozstrzygnąć. Czy na podstawie tych wyników zalecałbym przejście na klozapinę po niepowodzeniu jednego leku przeciwpsychotycznego? Odpowiedź jest niejednoznaczna.
Jak wspomniałem na wstępie, nie powinniśmy zwlekać z próbą leczenia klozapiną, gdy lekoopornność u pacjenta z pierwszym epizodem została już stwierdzona. Klozapina okazała się najskuteczniejszym lekiem przeciwpsychotycznym u pacjentów lekoopornych w tej kohorcie — już po jednej próbie leczenia. To jest odpowiedź twierdzącą.
Nadal uważam jednak, że istnieją poważne kliniczne argumenty przemawiające za wypróbowaniem dwóch leków przeciwpsychotycznych przed sięgnięciem po klozapinę. Po pierwsze, można rozważyć zastosowanie drugiego leku w formie iniekcji długodziałającej, jeśli istnieją wątpliwości co do pełnej adherencji — a często tak jest.
U niektórych pacjentów pierwszy lek jest po prostu źle tolerowany i trudno ocenić jego rzeczywistą skuteczność, gdyż leczenie koncentruje się głównie na opanowaniu działań niepożądanych. W takim przypadku próba innego leku jest uzasadniona.
Uważam również, że stwierdzenie braku skuteczności leku odbywa się w szarej strefie częściowej skuteczności wymieszanej z działaniami niepożądanymi. Nie jest to tak jednoznaczne, jak sugerują wytyczne. Nawet w fazie 2 część pacjentów odpowiedziała na pozostałe dwa leki przeciwpsychotyczne.
Wreszcie, istnieją pewne bardzo poważne przesłanki, by sięgnąć po klozapinę bardzo wcześnie — na przykład w przypadku pacjenta agresywnego i psychotycznego — tam, gdzie należy zaoferować najskuteczniejszy lek przeciwpsychotyczny, zanim dojdzie do tragedii.
Pobierz PDF i inne pliki
Wniosek końcowy: nie tracić lat, rozważyć klozapinę wcześnie
Waga tego badania tkwi w jego przesłaniu: nie powinniśmy czekać kilku lat — co niestety jest typową praktyką — zanim przełączymy lekoopornego pacjenta z pierwszym epizodem na klozapinę. Są to stracone lata dla młodego człowieka, który nie jest w stanie się uczyć ani pracować.
To randomizowane badanie kliniczne w przekonujący sposób dowodzi, że klozapina jest najskuteczniejszym lekiem przeciwpsychotycznym natychmiast po klinicznym stwierdzeniu lekoopornności — która może być całkowicie oczywista już po jednej próbie leczenia.
Na zakończenie chciałbym dodać jedną refleksję. W swojej własnej praktyce klinicznej chciałbym przeprowadzić rozmowę o klozapinie z pacjentem z pierwszym epizodem i jego rodziną, jeśli po trzech lub czterech miesiącach prób uzyskania poprawy nie ma satysfakcjonującej odpowiedzi — niezależnie od liczby zastosowanych leków przeciwpsychotycznych.
Być może powinniśmy skupiać się bardziej na czasie spędzonym na nieskutecznym leczeniu niż na liczbie leków przeciwpsychotycznych wypróbowanych w tym czasie.
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis
Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al
Importance
There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.
Objective
To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.
Design, Setting, and Participants
This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.
Interventions
Specific antipsychotic drugs.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.
Results
A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).
Conclusions and Relevance
The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.
Pobierz PDF i inne pliki
Piśmiennictwo
Li, X.; Lu, C.; Zhai, Z.; Smith, R.; Zhang, S.; Wang, H. et al. (2026). Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis. JAMA Psychiatry; 83(6):570.
