02. Czy semaglutyd odwraca przyrost masy ciała indukowany klozapiną w schizofrenii? Wyniki badania COaST

Wersja tekstowa

Semaglutyd w leczeniu przyrostu masy ciała indukowanego klozapiną

W tym Quick Take chciałbym poruszyć temat ważnego badania klinicznego, które może zmienić podejście do leczenia przyrostu masy ciała u pacjentów stosujących klozapinę. Przyjrzymy się bliżej badaniu COaST — skrótu od Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment — opublikowanemu niedawno w The Lancet Psychiatry przez Dana Skinda i współpracowników z Australii.

Sam akronim jest dość trafny, gdyż badanie dotyczyło zastosowania agonisty GLP-1 — semaglutydu — jako leczenia uzupełniającego u otyłych pacjentów ze schizofrenią leczonych klozapiną.

Przyrost masy ciała indukowany lekami przeciwpsychotycznymi: kwestia życia i śmierci

Kontrolowanie przyrostu masy ciała wywołanego lekami przeciwpsychotycznymi oraz jego metabolicznych następstw ma kluczowe znaczenie dla długości życia naszych pacjentów. Dotyczy to w szczególności osób przyjmujących leki przeciwpsychotyczne obarczone wysokim ryzykiem metabolicznym, takie jak klozapina.

Jatrogenna chorobowość i śmiertelność związana ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych — w tym przyrost masy ciała — przekłada się w dalszej perspektywie na skrócenie oczekiwanej długości życia wskutek przedwczesnych zgonów, głównie z przyczyn sercowo-naczyniowych. Chociaż mamy pewne doświadczenie z metforminą jako leczeniem wspomagającym zmniejszającym to ryzyko, jest ona wyraźnie niewystarczająca dla większości pacjentów.

Agoniści GLP-1: przełom w leczeniu otyłości

Agoniści GLP-1 zrewolucjonizowali leczenie cukrzycy i otyłości w populacji ogólnej. Nowsze leki drugiej generacji, takie jak semaglutyd, charakteryzują się większą skutecznością niż ich poprzednicy.

Brakowało nam jednak dowodów z badań klinicznych dotyczących stosowania tych nowszych agonistów GLP-1 u pacjentów z psychozą, którzy są zazwyczaj wykluczani z tego typu badań. Badanie COaST wypełnia tę lukę w wiedzy.

Badanie COaST: metodologia i wyzwania

Badanie COaST było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 31 pacjentów ze schizofrenią leczonych klozapiną. Uczestnicy otrzymywali podskórnie semaglutyd w dawce 2 mg raz w tygodniu lub placebo. Badanie było podwójnie zaślepione, z wyjątkiem pielęgniarek uczestniczących w badaniu, gdyż zespół nie miał możliwości pozyskania wstrzykiwaczy placebo.

Globalny niedobór semaglutydu w tamtym czasie spowodował dwa istotne ograniczenia:

• Zastosowano dawkę 2 mg zamiast standardowej dawki 2,4 mg stosowanej w leczeniu otyłości.
• Rekrutacja zakończyła się przedwcześnie, co przełożyło się na udział zaledwie 31 uczestników.

Badanie trwało 36 tygodni. Warunkiem uczestnictwa była otyłość i stabilna masa ciała mimo stosowania klozapiny — oznaczało to, że uczestnicy już przytyli w trakcie leczenia tym lekiem i nie znajdowali się w ostrej fazie przyrostu masy ciała. Było to badanie fazy 2, ponieważ semaglutyd nie był wówczas dopuszczony do obrotu w Australii ani Nowej Zelandii w leczeniu otyłości.

Wyniki: istotna redukcja masy ciała pod wpływem semaglutydu

Wyniki były imponujące:

• Grupa semaglutydu: redukcja masy ciała o 13,88%
• Grupa placebo: redukcja masy ciała o 0,42%

Odpowiada to wielkości efektu d Cohena równej 1,68.

Drugorzędowe punkty końcowe wykazały podobne korzyści:

• Hemoglobina glikowana (HbA1c) obniżyła się z 5,4% do 5% w grupie semaglutydu
• Brak zmian w grupie placebo

Wielkość uzyskanej redukcji masy ciała była porównywalna, a nawet lepsza od wyników obserwowanych w badaniach semaglutydu w populacji ogólnej. Co istotne, 2/3 uczestników utraciło co najmniej 10% masy ciała, co ma bardzo duże znaczenie na poziomie indywidualnego pacjenta.

Bezpieczeństwo i stabilność stanu klinicznego

Ze względu na małą liczebność próby nie można wyciągać definitywnych wniosków dotyczących bezpieczeństwa. Niemniej jednak:

• Odnotowano biegunkę, co jest spodziewanym działaniem niepożądanym agonistów GLP-1
• Nie stwierdzono nasilenia zaparć (choć samoocena pacjentów jest w tym zakresie zawodna)
• Stężenia klozapiny we krwi pozostały bez zmian
• Psychopatologia była stabilna lub nieznacznie się poprawiła. Jest to istotne, gdyż agoniści GLP-1 są lekami aktywnie działającymi w ośrodkowym układzie nerwowym, wywierającymi wpływ na układy motywacyjne.

Implikacje kliniczne i wyzwania związane z dostępnością

Dodanie semaglutydu do terapii klozapiną u pacjentów z otyłością prowadzi do znaczącej redukcji masy ciała i wydaje się bezpieczne zarówno pod względem somatycznym, jak i psychiatrycznym. Kluczowe pytanie brzmi: w jaki sposób, w warunkach swojej praktyki klinicznej, zapewnicie Państwo dostęp do tego leczenia wszystkim pacjentom? Czy sami staniecie się ekspertami w przepisywaniu agonistów GLP-1, podobnie jak niektórzy już robią to z metforminą?

Czy macie Państwo dostęp do odpowiednich specjalistów, czy może semaglutyd będzie przepisywał lekarz pierwszego kontaktu pacjenta? Rozwiązania będą miały charakter lokalny i będą zależeć od konkretnej sytuacji — w tym od dostępu do leku w ramach ubezpieczenia zdrowotnego.

Przełożenie wyników badań na praktykę kliniczną

Uważam, że jest to przełomowe badanie w naszej dziedzinie i powinniśmy z nadzieją podchodzić do możliwości dysponowania lepszymi narzędziami, które pomogą naszym pacjentom leczonym klozapiną bezpiecznie kontynuować tę terapię. Oczywiście, potrzebne są większe badania dostarczające szczegółowych danych, w tym pełniejszej oceny bezpieczeństwa, jednak sądzę, że główny wynik — istotna redukcja masy ciała w tej grupie pacjentów z towarzyszącą poprawą wartości HbA1c — zostanie potwierdzony.

Powstaje oczywiście pytanie o trwałość uzyskanego efektu oraz o to, jak integrować semaglutyd z interwencjami behawioralnymi lub stosować go wcześniej, zanim dojdzie do przyrostu masy ciała. Jednak najbardziej niepokoi mnie inne zjawisko — tzw. luka między badaniami a praktyką kliniczną, czyli czas, jaki upływa od uzyskania dowodów naukowych do momentu, gdy leczenie oparte na tych dowodach dociera do każdego pacjenta w codziennej opiece klinicznej.

Obawiam się, że za 10 lat nadal będę nawoływał do rozważenia stosowania agonistów GLP-1 w leczeniu przyrostu masy ciała indukowanego klozapiną, a my wciąż nie będziemy wiedzieć, jak uczynić z agonistów GLP-1 standard opieki z zagwarantowanym dostępem dla każdego, kto chciałby je wypróbować.

Jako środowisko musimy wypracować lepsze i szybsze sposoby upowszechniania terapii opartych na dowodach naukowych. W przeciwnym razie nasi pacjenci będą nadal umierać przedwcześnie. Pozwolę sobie zakończyć tym apelem — jeśli wolno mi tak to nazwać — w imieniu naszych pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia

Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD

Background

People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.

Methods

COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).

Findings

166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.

Interpretation

Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.

Funding

National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.

Piśmiennictwo

Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.