Wersja tekstowa
Pramipeksol w lekoopornej depresji dwubiegunowej
Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej potrafi być wyjątkowo oporna na leczenie. Pacjenci z zaburzeniem dwubiegunowym spędzają mniej więcej połowę czasu z objawami choroby, a zdecydowana większość tego okresu to epizody depresyjne.
U wielu chorych standardowe metody leczenia nie przynoszą wystarczającej ulgi. Co możemy zrobić, gdy wyczerpaliśmy możliwości wszystkich leków zarejestrowanych przez FDA w depresji dwubiegunowej, a pacjent nadal zmaga się z chorobą?
Dziś omówimy wyniki niedawnego badania — badania PAX-BD — które oceniało pramipeksol jako leczenie wspomagające właśnie u takich pacjentów.
Definicja lekoopornej depresji dwubiegunowej
W tym badaniu lekooporną depresję dwubiegunową zdefiniowano w sposób pragmatyczny. Pacjenci nie odpowiedzieli na leczenie, nie tolerowali go lub odmówili przyjmowania co najmniej dwóch powszechnie zalecanych leków, takich jak:
- kwetiapina
- olanzapina (z fluoksetyną lub bez)
- lamotrygina
- lurazydon
Problem ten nie jest błahy. Około połowy pacjentów z depresją dwubiegunową pozostaje w depresji przez sześć miesięcy, a jedna trzecia utrzymuje objawy przez cały rok. Brak odpowiedzi na leczenie, nietolerancja lub jego odrzucenie istotnie przyczyniają się do ogólnego finansowego i emocjonalnego ciężaru choroby afektywnej dwubiegunowej. Leki przeciwdepresyjne, choć powszechnie stosowane, mają kwestionowaną skuteczność w depresji dwubiegunowej. Znalezienie skutecznych i dobrze tolerowanych opcji terapeutycznych jest kluczowe.
Uzasadnienie stosowania pramipeksolu w depresji dwubiegunowej
Pramipeksol jest znany przede wszystkim jako agonista dopaminy stosowany w chorobie Parkinsona. Hipoteza leżąca u podstaw tego badania zakłada, że depresja dwubiegunowa wiąże się ze stanem hipodopaminergicznym. Badania przedkliniczne wskazują, że pramipeksol może nasilać neurogenezę hipokampa — mechanizm typowy dla leków przeciwdepresyjnych. Co istotne, wcześniejsze mniejsze próby kliniczne w depresji dwubiegunowej wykazały pewne pozytywne sygnały.
Badanie PAX-BD miało na celu rygorystyczne zweryfikowanie tych obserwacji w większym, kontrolowanym placebo badaniu.
Projekt badania i pierwszorzędowy punkt końcowy
To wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne objęło pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, aktywnie przyjmujących stabilizatory nastroju, takie jak lit, walproinian, karbamazepina lub lamotrygina. Uczestnicy otrzymywali pramipeksol (do 2,5 mg/dobę) lub placebo w uzupełnieniu do dotychczasowych stabilizatorów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w zakresie samooceny objawów depresyjnych (QIDS-SR) po 12 tygodniach.
Wyniki po 12 tygodniach: duży efekt kliniczny bez istotności statystycznej
Po 12 tygodniach w grupie pramipeksolu odnotowano większą redukcję wyników QIDS-SR — średni spadek o 4,4 punktu — w porównaniu z grupą placebo, gdzie średnia redukcja wyniosła 2,1 punktu. Odpowiada to klinicznie istotnej redukcji z dobrą wielkością efektu. Różnica ta nie osiągnęła jednak istotności statystycznej po 12 tygodniach.
Nie należy jednak pozwolić, aby nieistotna wartość p po 12 tygodniach przyćmiła pozostałe wyniki. Badanie zostało przedwcześnie przerwane przez sponsora z powodu powolnej rekrutacji, na którą w znacznym stopniu wpłynęła pandemia COVID-19.
Oznaczało to, że zrandomizowano jedynie 39 uczestników zamiast planowanej liczby. Badacze sugerują, że mała liczebność próby jest najprawdopodobniej głównym powodem, dla którego pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej, mimo wyraźnej poprawy klinicznej.
Obiecujące wyniki długoterminowe
Długoterminowe wyniki były obiecujące, jednak z uwagi na rezygnacje uczestników w kolejnych etapach badania dane te mogą być obarczone błędem systematycznym związanym z utratą obserwacji. Po 36 tygodniach pramipeksol wykazał statystycznie istotną, większą redukcję wyników QIDS-SR w porównaniu z placebo, a wskaźniki odpowiedzi i remisji depresji były statystycznie znamienne.
Pacjenci przyjmujący pramipeksol wykazali również istotną poprawę w zakresie funkcjonowania psychospołecznego po 36 i 48 tygodniach, a wskaźniki odpowiedzi i remisji były wyższe w porównaniu z placebo. Możliwe, że pełny efekt terapeutyczny pramipeksolu ujawnia się w dłuższym horyzoncie czasowym niż zaledwie 12 tygodni, co sugeruje potrzebę planowania długoterminowych badań klinicznych u tych pacjentów.
Mała liczebność próby ogranicza wnioskowanie
Mimo obiecujących wyników, badanie wskazuje również na kilka obszarów wymagających szczególnej uwagi klinicznej. Największym ograniczeniem jest mała liczebność próby.
Przedwczesne zamknięcie badania skutkowało bardzo małą liczbą uczestników w późniejszych punktach obserwacji, a niewielka próba mogła również przyczynić się do nierównowagi wyjściowej w charakterystyce pacjentów między grupami. Choć zatem długoterminowe wyniki są statystycznie istotne, pochodzą one z bardzo małej podgrupy uczestników, którzy pozostali w badaniu przez dłuższy czas.
Kwestie bezpieczeństwa: ryzyko hipomanii i manii
Ryzyko hipomanii i manii stanowi kluczowy aspekt bezpieczeństwa. Samoocena objawów maniakalnych za pomocą skali ASRM była znamiennie wyższa w grupie pramipeksolu po 12 tygodniach — o 1,2 punktu po uwzględnieniu wyjściowych różnic między grupami — jednak różnica ta wyrównała się między obiema grupami w późniejszych punktach czasowych.
Nie stwierdzono różnic w ocenianej przez badacza skali YMRS w 12. tygodniu. Choć rzadko, odnotowano jedno poważne zdarzenie niepożądane w postaci nawrotu manii z objawami psychotycznymi i hospitalizacji, które uznano za związane z pramipeksolem.
Ogólnie rzecz biorąc, zdarzenia niepożądane związane z hipomanią lub manią były częstsze w ramieniu pramipeksolu — u 44% uczestników, wobec 29% w grupie placebo.
Praktyczna wskazówka kliniczna: jeśli rozważasz zastosowanie pramipeksolu u swojego pacjenta, konieczne jest uważne monitorowanie objawów hipomanii lub manii, szczególnie w początkowej fazie leczenia.
Zaburzenia kontroli impulsów
Zdarzenia niepożądane sklasyfikowane jako zaburzenia kontroli impulsów zgłaszało więcej uczestników przyjmujących pramipeksol — 33% — w porównaniu z 19% w grupie placebo. Obejmowały one:
- hazard
- nadmierne korzystanie z gier internetowych
- kompulsywne zakupy
- kompulsywne jedzenie
- wyrywanie włosów
Jest to znane powikłanie u pacjentów przyjmujących ten lek z powodu choroby Parkinsona — efekt dopaminergiczny. Należy mieć świadomość tego potencjalnego działania niepożądanego i rutynowo przesiewać pacjentów w kierunku nowych zaburzeń kontroli impulsów.
Łączenie pramipeksolu z lekami przeciwpsychotycznymi
Interesującym niuansem tego badania jest kwestia jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych. Badanie początkowo wykluczało stosowanie leków przeciwpsychotycznych, opierając się na założeniu, że pramipeksol jako agonista dopaminy jest farmakologicznie przeciwstawny antagonistom dopaminy. To znacznie utrudniło rekrutację uczestników.
Zasadę tę złagodzono w późniejszym etapie. Autorzy artykułu ostrożnie sugerują, że łączenie pramipeksolu z lekiem przeciwpsychotycznym może w rzeczywistości zmniejszać ryzyko wystąpienia objawów maniakalnych bez negatywnego wpływu na odpowiedź przeciwdepresyjną, na podstawie różnic zaobserwowanych między pacjentami w badaniu.
Ma to uzasadnienie farmakologiczne, biorąc pod uwagę wyższe powinowactwo pramipeksolu do receptorów D3 oraz większe powinowactwo wielu leków przeciwpsychotycznych do receptorów D2. Potrzebne są tu dalsze badania, lecz jest to istotny punkt kliniczny. Być może połączenie leków przeciwpsychotycznych z pramipeksolem mogłoby być korzystne dla naszych pacjentów.
Wnioski kliniczne
Gdzie zatem nas to pozostawia? Badanie PAX-BD, mimo przedwczesnego zakończenia i małej liczebności próby, dostarcza dowodów, że pramipeksol może być skuteczną opcją leczenia wspomagającego w lekoopornej depresji dwubiegunowej.
W szczególnie trudnych przypadkach depresji dwubiegunowej, które nie odpowiedziały na wiele standardowych metod leczenia, pramipeksol z pewnością może być rozważany jako terapia dodana. Należy jednak pamiętać, aby rozpoczynać od małej dawki, stopniowo ją zwiększać i utrzymywać czujny nadzór w kierunku hipomanii, manii oraz zaburzeń kontroli impulsów.
Autorzy wnioskują, że konieczne jest przeprowadzenie większego, rozstrzygającego badania klinicznego oraz że realizacja takiego badania jest wykonalna przy zastosowaniu ulepszonych strategii rekrutacji i bardziej realistycznego docelowego rozmiaru próby. Co kluczowe, przyszłe badania powinny zdecydowanie dopuszczać jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych od samego początku.
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)
R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson
Background
Options for 'treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.
Aims
To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.
Methods
A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.
Results
Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.
Conclusions
Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.
Piśmiennictwo
McAllister-Williams, R.; Goudie, N.; Azim, L.; Bartle, V.; Berger, M.; Butcher, C. et al. (2025). A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study). Journal of Psychopharmacology; 39(2):106-120.
