03. Jaki jest optymalny zakres terapeutyczny litu w chorobie afektywnej dwubiegunowej?

Wersja tekstowa

Referencyjne stężenia litu w surowicy są zróżnicowane

Pracując na psychiatrycznym oddziale ratunkowym miejscowego centrum medycznego, spotykam się z referencyjnym stężeniem litu w surowicy wynoszącym 0,5–1,5 mmol/l. Natomiast zlecając oznaczenie stężenia litu w przychodni zdrowia psychicznego, widzę inny zakres referencyjny: 0,6–1,2 mmol/l. Wyszukiwanie w internecie terapeutycznych stężeń litu zwraca szereg różnych zakresów, przy czym tylko część stron internetowych podaje fragmentaryczne odnośniki bibliograficzne.

Rozszerzenie kryteriów systematycznego przeglądu

Na szczęście niedawno opublikowany przegląd piśmiennictwa w International Journal of Bipolar Disorders analizuje podstawy dowodowe dla terapeutycznych stężeń litu w surowicy. Można by przypuszczać, że przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie z udziałem pacjentów stosujących lit w monoterapii w jednolitej fazie choroby afektywnej dwubiegunowej, w którym badani byli losowo przydzielani do różnych schematów dawkowania, z a priori zdefiniowanymi stałymi zakresami stężeń litu w surowicy. Podobne oczekiwania miał panel ekspertów w dziedzinie choroby afektywnej dwubiegunowej.

Właśnie te kryteria przyjęto na potrzeby systematycznego przeglądu piśmiennictwa – a liczba badań spełniających te kryteria wyniosła zero. W związku z tym rozszerzono kryteria poza eutymiczną chorobę afektywną dwubiegunową, uwzględniając:

• Pacjentów z nawracającą depresją, pod warunkiem odrębnego raportowania każdego rozpoznania
• Inne leki psychotropowe stosowane łącznie z litem
• Badania nierandomizowane, o ile nie stwierdzono wyraźnych oznak kanalizacji (channeling) – formy bias alokacji
• Porównania różnych stałych stężeń litu bez a priori zdefiniowanych definicji

Interpretacja siedmiu niejednorodnych badań

Po rozszerzeniu kryteriów zidentyfikowano siedem badań opublikowanych w ciągu ostatnich 37 lat. Opracowanie jednolitych zaleceń na podstawie tych badań nie było zadaniem prostym, gdyż każde z nich charakteryzowało się:

• Inną liczbą zakresów stężeń w surowicy
• Różnymi wartościami granicznymi stężeń – od tak niskich jak 0,3 mmol/l do tak wysokich jak 1,4 mmol/l
• Niejednolitymi miarami wyników: nie wszystkie badania przyjmowały nawrót epizodu afektywnego (maniakalnego lub depresyjnego) jako pierwszorzędowy punkt końcowy; część stosowała skale oceny
• Trzema badaniami zawierającymi dane dotyczące tolerancji i działań niepożądanych

Na tym etapie panel ekspertów przystąpił do interpretacji siedmiu badań. Kwestionariusz wypełniło 33 ekspertów, a konsensus zdefiniowano jako zgodność na poziomie co najmniej 80%.

Konsensus dotyczący leczenia podtrzymującego

Osiągnięto konsensus w następujących kwestiach:

• Stężenie litu w surowicy należy oznaczać 12 godzin (z tolerancją ±1 godziny) po przyjęciu ostatniej dawki, niezależnie od tego, czy dawkowanie jest raz na dobę czy b.i.d., zarówno dla postaci o natychmiastowym, jak i przedłużonym uwalnianiu
• Docelowe stężenie litu u pacjentów rozpoczynających leczenie podtrzymujące powinno wynosić 0,6–0,8 mmol/l, z możliwością modyfikacji:
• Istnieje potrzeba określenia górnej granicy stężenia w leczeniu podtrzymującym, jednak nie osiągnięto porozumienia co do jej wartości (36% ekspertów wskazało 1,0 mmol/l, a 39% – 1,2 mmol/l)
• Choć nie osiągnięto konsensusu, 63,6% ekspertów zgodziło się, że docelowe stężenia początkowe powinny być niższe u pacjentów w wieku 65–79 lat – konkretnie 0,4–0,6 mmol/l

Dane dotyczące leczenia ostrego epizodu

W odniesieniu do leczenia ostrego epizodu, autorzy omawianego przeglądu piśmiennictwa przytaczają oryginalne badania z początku lat 70. XX wieku, które potwierdziły skuteczność litu w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi, z docelowymi stężeniami:

• 0,6–1,3 mmol/l w wielu badaniach
• Wartość odstająca: średnie stężenie w surowicy wynoszące około 0,5 mmol/l

Autorzy przytaczają jedno badanie, które w największym stopniu zbliżało się do ideału porównywania wyników terapeutycznych przy losowo przypisanych dawkach prowadzących do różnych stężeń w surowicy. W tym badaniu z projektem naprzemiennym (crossover) pacjenci z ostrą manią byli randomizowani do naprzemiennych 10-dniowych bloków stosowania małych, średnich lub dużych dawek litu albo placebo.

Stężenia w surowicy a poprawa kliniczna

Na zakończenie każdego 10-dniowego bloku oznaczano stężenie litu w surowicy oraz oceniano nasilenie objawów manii za pomocą skal oceny:

• Stężenia poniżej 0,4 mmol/l wiązały się z poprawą w około 30% bloków
• Stężenia powyżej 1,2 mmol/l wiązały się z poprawą w ponad 80% bloków
• Stężenia w zakresie 0,4–0,8 mmol/l wiązały się z poprawą w nieco poniżej 60% bloków
• Stężenia w zakresie 0,8–1,2 mmol/l wiązały się z poprawą w około 70% bloków

Każdy wzrost stężenia w surowicy do kolejnego zakresu wiązał się ze statystycznie istotną poprawą w skalach oceny maniakalnej. Objawy toksyczności wymagające redukcji dawki wystąpiły u 9 spośród 68 pacjentów:

• 5 podczas okresu wysokich dawek, przy stężeniu litu w surowicy wynoszącym 1,55–1,8 mmol/l
• 4 podczas okresu średnich dawek, przy stężeniach w surowicy wynoszących 1,25–1,63 mmol/l

Autorzy tego badania stwierdzili, że stężenia litu do 1,2 mmol/l wiążą się ze wzrostem skuteczności terapeutycznej u pacjentów z ostrą manią.

Wnioski praktyczne

Główny wniosek praktyczny płynący z tego przeglądu piśmiennictwa jest taki, że wobec braku optymalnych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnym zaślepieniem, najlepszym postępowaniem jest połączenie:

• Wytycznych panelu ekspertów dotyczących leczenia podtrzymującego
• Wyników badania randomizowanego dotyczącego ostrej manii

W praktyce, docelowe stężenie wstępne wynoszące 0,6–0,8 mmol/l może być przyjęte u dorosłych pacjentów poniżej 64. roku życia. Odpowiedź kliniczna powinna stanowić podstawę decyzji o:

• Zwiększeniu dawki w celu uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy wynoszącego 1,2 mmol/l u pacjentów z ostrą manią
• Zwiększeniu do 1,0 mmol/l w leczeniu podtrzymującym
• U pacjentów ze złą tolerancją działań niepożądanych, dawka zapewniająca stężenie tak niskie jak 0,4–0,6 mmol/l może stanowić opcję terapeutyczną

Jak zawsze, należy dążyć do stosowania najniższej skutecznej dawki, aby zminimalizować działania niepożądane litu, w tym nefrotoksyczność.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Piśmiennictwo

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).