02. Przyrost masy ciała indukowany lekami przeciwpsychotycznymi: najskuteczniejsze strategie postępowania

Wersja tekstowa

Przyrost masy ciała indukowany lekami przeciwpsychotycznymi: istotny problem kliniczny

Przyrost masy ciała i zespół metaboliczny należą do najbardziej niepokojących powikłań leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. Co najmniej 50% pacjentów ze schizofrenią doświadcza przyrostu masy ciała podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, a liczba ta jest prawdopodobnie niedoszacowana.

Pomijając wpływ na obraz własnego ciała, przyrost masy ciała wiąże się z szeregiem innych zaburzeń metabolicznych, istotnie zwiększając ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i przyczyniając się do znacząco skróconej długości życia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi.

Badania wykazały również, że obawy związane z przyrostem masy ciała są jednym z najczęstszych powodów przerwania leczenia przeciwpsychotycznego przez pacjentów. Co istotne, pacjenci, u których dochodzi do przyrostu masy ciała, są nawet 13-krotnie bardziej narażeni na odstawienie leków przeciwpsychotycznych w porównaniu z osobami bez tego powikłania.

Leki przeciwpsychotyczne a przyrost masy ciała: kompromis terapeutyczny

Niektóre z najskuteczniejszych leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapina i klozapina, charakteryzują się jednocześnie jednym z najwyższych wskaźników przyrostu masy ciała i działań metabolicznych. Problem ten nabrał takiego znaczenia w przypadku leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji, że część psychiatrów zaczęła ponownie rozważać, czy rzeczywiście są one korzystniejsze dla pacjentów niż leki pierwszej generacji — bilans korzyści i ryzyka coraz wyraźniej wskazuje na zamianę mniejszej częstości EPS na poważniejsze zaburzenia metaboliczne.

Niektóre leki przeciwpsychotyczne, w tym ziprasidon i aripiprazol, były wprowadzane na rynek jako neutralne metabolicznie, jednak nawet te substancje mogą powodować pewien stopień przyrostu masy ciała u pacjentów dotychczas nieleczonych lekami przeciwpsychotycznymi. Jedynym lekiem przeciwpsychotycznym, który nie był związany z przyrostem masy ciała, a wręcz mógł powodować pewną utratę masy ciała — molindone — nie jest już powszechnie dostępny.

W tej sytuacji wielu naszych pacjentów desperacko poszukuje rozwiązań problemu przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi.

Strategie postępowania w przypadku przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi

Do tej pory stosowano kilka różnych strategii postępowania u pacjentów z przyrostem masy ciała indukowanym lekami przeciwpsychotycznymi. Przez długi czas zalecano zachęcanie pacjentów do modyfikacji stylu życia, w tym stosowania diety i aktywności fizycznej, jednak przestrzeganie tych zaleceń jest niezwykle trudne dla pacjentów z psychozą, a efekty stosowane w monoterapii są zazwyczaj skromne.

Metformina jest prawdopodobnie najczęściej stosowanym lekiem w tym wskazaniu, jednak większość psychiatrów nadal nie włączyła jej do swojej codziennej praktyki jako leku, który sami by przepisywali.

Sieciowa metaanaliza: porównanie opcji terapeutycznych

W 2023 roku przeprowadzono przegląd systematyczny Cochrane i metaanalizę porównującą kilka opcji terapeutycznych z placebo. Autorzy badania opublikowanego niedawno w General Hospital Psychiatry poszli o krok dalej, wykonując sieciową metaanalizę.

Jak wskazują, takie podejście umożliwia porównanie leków nawet wówczas, gdy nie były one bezpośrednio zestawiane w pierwotnych badaniach, co stanowi istotną przewagę nad tradycyjną metaanalizą i pozwala również na ranking potencjalnych opcji terapeutycznych. Autorzy analizowali różne dawki leków oddzielnie, umożliwiając tym samym porównanie schematów dawkowania.

Leki uwzględnione w sieciowej metaanalizie obejmują:

• Metforminę
• Topiramat
• Naltrekson
• Bupropion
• Fluoksetynę
• Fluwoksaminę
• Melatoninę
• Amantadynę
• Zonisamid
• Ranitydynę
• Sibutraminę, a także wiele innych

Łącznie autorzy porównali blisko 70 specyficznych dawek poszczególnych substancji lub ich kombinacji.

Metformina i modyfikacja stylu życia: najskuteczniejsza strategia

Głównym wnioskiem z omawianej pracy jest stwierdzenie, że metformina 750 mg na dobę w połączeniu z modyfikacją stylu życia stanowi najskuteczniejszą strategię terapeutyczną w leczeniu przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi. Warto zaznaczyć, że sibutramina — lek o strukturze przypominającej trójcykliczne leki przeciwdepresyjne — okazała się skuteczniejsza od metforminy, jednak została już wycofana z rynku w większości krajów, w tym w Stanach Zjednoczonych, z powodu obaw kardiologicznych.

Topiramat 200 mg zajął drugie miejsce po kombinacji metforminy z modyfikacją stylu życia, wyprzedzając metforminę 750 mg w monoterapii oraz topiramat 100 mg. Inne leki, takie jak liraglutyd i nizatydyna, zostały ocenione jako wykazujące umiarkowaną skuteczność.

Godnym uwagi spostrzeżeniem jest fakt, że liraglutyd osiągnął najlepsze wyniki po zastosowaniu przez autorów korekty względem wyjściowej masy ciała. Interpretują to oni jako sugestię, że lek może działać skuteczniej, gdy jest włączany jednocześnie z lekiem przeciwpsychotycznym na początku leczenia, zamiast być stosowany dopiero w odpowiedzi na już istniejący przyrost masy ciała.

Dawkowanie ma znaczenie: mała dawka metforminy przewyższa dawkę wysoką

Ponieważ autorzy analizowali różne schematy dawkowania i kombinacje niezależnie od siebie, byli w stanie wykazać, że wyższe dawki metforminy — ogólnie skuteczniejsze w leczeniu otyłości — paradoksalnie nie wypadły tak dobrze jak metformina w niskiej dawce w tym badaniu.

Autorzy sugerują, że może to wynikać z proponowanego mechanizmu przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi, który obejmuje zarówno zwiększone łaknienie — szczególnie w odniesieniu do węglowodanów — jak i wzrost stężenia neuropeptydu Y. Ten ostatni efekt jest znoszony przez metforminę w niskiej dawce, lecz nie w dawce wysokiej, poprzez mechanizm uwalniania leptyny.

Topiramat: obiecujące wyniki, ale ryzyko zaburzeń poznawczych

Warto odnotować, że topiramat osiągnął stosunkowo dobre wyniki w tym badaniu i jest często przepisywany off-label w tym wskazaniu. Niestety, lek ten wiąże się z bardzo wysokim odsetkiem spowolnienia poznawczego — sięgającym 33% w niektórych badaniach — co jest szczególnie niekorzystne u pacjentów ze schizofrenią, u których zaburzenia funkcji poznawczych mogą już występować w przebiegu samej choroby.

Z tego powodu wielu psychiatrów wykazuje ostrożność w stosowaniu topiramatu u pacjentów z przyrostem masy ciała indukowanym lekami przeciwpsychotycznymi, mimo obiecujących wyników.

Zgodność z wcześniejszą metaanalizą

Omawiane wyniki są w dużej mierze zgodne z wynikami wspomnianej wcześniej metaanalizy, z kilkoma różnicami — m.in. niniejsze badanie nie potwierdziło korzystnego efektu dla zonisamidu, fluoksetyny ani dla większości antagonistów receptora H2. Autorzy przypisują te rozbieżności dokładniejszej analizie poszczególnych substancji i dawek, podczas gdy wcześniejsze badania grupowały leki według klas i oceniały ogólny efekt klasowy.

Co interesujące, w przypadku topiramatu zaobserwowano sytuację odwrotną — lek wykazał skuteczność w trzech różnych dawkach, choć wcześniejsze badania nie potwierdzały tego efektu.

Kluczowe wnioski dla klinicystów

• Konieczne jest zwrócenie należytej uwagi na przyrost masy ciała podczas leczenia przeciwpsychotycznego, biorąc pod uwagę jego istotny wpływ na adherencję. Należy pytać pacjentów o przyrost masy ciała i oceniać, w jakim stopniu jest dla nich uciążliwy.
• W przypadku pacjentów, u których doszło do przyrostu masy ciała podczas leczenia przeciwpsychotycznego, niniejsze badanie dostarcza rzetelnych dowodów, że najskuteczniejszą strategią postępowania jest połączenie metforminy ze zmianami stylu życia. Metformina jest lekiem o dobrym profilu bezpieczeństwa, którego głównym ryzykiem jest bardzo rzadkie występowanie kwasicy mleczanowej.
• U pacjentów rozpoczynających leczenie przeciwpsychotyczne, u których nie doszło jeszcze do przyrostu masy ciała, metformina pozostaje zdecydowanie dobrą opcją, jednak liraglutyd może być również uzasadnionym wyborem stosowanym z zamiarem pierwotnej prewencji przyrostu masy ciała.
• Jeżeli pacjent pozostaje pod regularną opieką lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, zasadne jest omówienie z nim możliwości włączenia metforminy. Należy jednak pamiętać, że w przypadku wielu pacjentów — szczególnie tych z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi — psychiatra może być jedynym lekarzem, którego regularnie odwiedzają. W takiej sytuacji warto czuć się komfortowo z samodzielnym przepisywaniem i prowadzeniem leczenia metforminą, gdyż może to zaważyć na różnicy między kontynuacją a przerwaniem leczenia przeciwpsychotycznego.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis

Naveen Chandrashekar Hegde, Archana Mishra, Rituparna Maiti, Biswa Ranjan Mishra, Debadatta Mohapatra, Anand Srinivasan

Objective

Antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is a significant but frequently neglected adverse effect of first- and second-generation antipsychotic therapy, which may lead to cardiovascular disturbances. The present network meta-analysis (NMA) was conducted to evaluate and compare the effects of available treatment options in antipsychotic-induced weight gain (AIWG).

Methods

The data was extracted from 68 relevant clinical trials after a literature search on MEDLINE/PubMed, Embase, Scopus, Cochrane databases and clinical trial registries. Random-effects Bayesian NMA was done to pool the effects across the interventions for the change in body weight from baseline. A network graph was built, a consistency model was run, node split analysis was performed, treatments were ranked as per the SUCRA score and meta-regression was done for the duration of therapy, baseline body weight and treatment strategy as the predictor variables. Finally, the results were sorted based on the certainty of evidence.

Results

The drugs showing significant reduction in body weight in order of magnitude of effect size include sibutramine 10 mg (-8.0 kg; -16. to -0.21), metformin 750 mg + lifestyle modification (-7.5 kg; -12 to -2.8), topiramate 200 mg (-7 kg; -10 to -3.4), metformin 750 mg (-5.7 kg; -9.3 to -2.1), topiramate 100 mg (-5.7 kg; -8.8 to -2.5), topiramate 50 mg (-5.2 kg; -10 to -0.57), liraglutide 1.8 mg (-5.2 kg; -10., -0.080), sibutramine 15 mg (-4.5 kg; -8.9 to -0.59), nizatidine 300 mg (-3.0 kg; -5.9 to -0.23) and metformin 1000 mg (-2.3 kg; -4.6 to -0.0046). There was no effect of duration of follow-up, baseline body weight and, preventive versus therapeutic strategy on weight reduction in AIWG.

Conclusion

Metformin 750 mg with lifestyle modification was the most effective treatment for AIWG, followed by topiramate 200 mg, metformin 750 mg, and topiramate 100 mg with moderate certainty of evidence.

Piśmiennictwo

Hegde, N.; Mishra, A.; Maiti, R.; Mishra, B.; Mohapatra, D. & Srinivasan, A. (2024). Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis. General Hospital Psychiatry; 90:12-21.